房延儒， 杨立山， 李 强， 杨婉珍， 徐志霞
脓毒症代表了一个与高死亡率相关的重大全球健康问题[1]。它被定义为由于宿主对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍[2]。因此，快速检测感染对于脓毒症的发展至关重要。然而这是具有挑战性的，并且脓毒症的识别经常被延迟[3]。因此，非常需要用于识别有患脓毒症风险患者的有用生物标志物。近几十年来，已经研究了几种作为潜在生物标志物的选择，其中单核细胞受到了关注。在脓毒症的早期阶段，单核细胞会经历形态和功能的变化，导致非常不同的种群。单核细胞形态变异可以通过单核细胞分布宽度(monocyte distribution width, MDW)来检测[4]。MDW是CE-IVD(European Conformity-In Vitro Diagnostic)标记的血液学生物标志物，其检测单核细胞的形态异质性。因此，MDW有可能是一种早期诊断脓毒症的理想指标。本研究对目前MDW诊断成人脓毒症的相关研究采用Meta分析进行定量综合评估,进一步评价MDW在成人脓毒症诊断中的临床价值。
1.1文献检索 以脓毒症、脓毒血症、脓毒性休克及单核细胞分布宽度为中文检索词, Sepsis or Bloodstream Infection or Bloodstream Infections or Infection, Bloodstream or Pyemia or Pyemias or Pyohemia or Pyohemias or Pyaemia or Pyaemias or Septicemia or Septicemias or Poisoning, Blood or Blood Poisoning or Blood Poisonings or Poisonings, Blood or Severe Sepsis or Sepsis, Severe AND Monocytes or Monocyte distribution width等为英文检索词,以主题词加自由词的方式检索中国知网、重庆维普和万方科技期刊及PubMed、Embase、Cochrane Library等英文数据库自建库至2022年2月发表的有关MDW诊断脓毒症的文献。
1.2文献纳入标准 ①研究目的为MDW对脓毒症诊断价值的前瞻性、随机对照或回顾性中、英文文献；
②符合美国重症医学会(SCCM)与欧洲重症医学会(ESICM)联合发布的脓毒症定义及诊断标准；
③患者年龄≥18岁，试验组为脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克，对照组为非感染因素(如失血性休克、缺血、组织损伤、多发性创伤、急性胰腺炎、烧伤、中毒、药物热等)引起的全身炎症反应综合征(SIRS)、不符合脓毒症诊断标准的感染患者或健康者;④能直接或间接获得MDW诊断成人脓毒症的真阳性值(TP)、假阳性值(FP)、真阴性值(TN)和假阴性值(FN)。
1.3文献排除标准 ①文献数据反复使用或重复报道的文献;②文献数据有明显错误或者无法提取完整资料;③动物实验、文献综述、个案报道及会议记录等文献。
1.4文献资料提取及质量评价 由2名研究者独立对纳入文献进行数据提取，提取内容包括第一作者、发表年份、研究地点、研究类型、样本量、诊断标准、截断值、拟合受试者工作特征(SROC)曲线下面积(AUC)、TP、FP、TN和FN等。采用诊断准确性研究的质量评价工具(QUADAS-2)评价纳入文献的质量及发表偏倚的可能性。如意见不一致，则通过协商或与第3名研究者讨论解决。
1.5统计学处理 使用Meta-Disc 1.4软件进行异质性分析。若各研究效应量间呈同质性，采用固定效应模型;若呈异质性则进行阈值效应及非阈值效应检测，若为阈值效应引起异质性，则绘制SROC并计算AUC；
若为非阈值效应引起异质性,则通过Meta回归分析、亚组分析及敏感度分析对异质性进行处理,并采用随机效应模型计算总体诊断敏感度、特异度、阳性似然比(PLR)、阴性似然比(NLR)和诊断优势比(DOR)等指标，绘制SROC曲线并计算AUC。采用Stata 17.0软件绘制Deeks图进行发表偏倚检测,P<0.05为差异有统计学意义
2.1文献检索结果及基本特征 共检索相关文献1388篇，遵照纳入及排除标准排除不符合要求的文献，最终纳入11篇[5-15]均为英文文献，其中3篇文献均为Agnello等的研究，但纳入人群、研究年份及研究地点各不相同。有1篇文献对患者使用不同诊断标准分别进行了研究,共获得12组数据。纳入11 290例患者，其中脓毒症1265例,非脓毒症10 025例。见表1。
表1 MDW对成人脓毒症诊断价值Meta分析纳入文献的基本特征
2.2文献质量评价 本研究6篇文献的研究对象选择偏倚风险小;8篇文献待评价的诊断试验偏倚风险小; 11篇文献“金标准”偏倚风险小; 7篇文献研究对象流程和进展情况偏倚风险小。纳入的研究具有中等偏上质量。见图1。
注:A为各项研究的风险,B为风险构成比
2.3MDW对脓毒症诊断准确性的Meta分析
2.3.1 异质性分析 各研究间存在异质性(I2>50%,P<0.05),采用随机效应模型Meta分析结果显示，合并DOR为14.62, 95%可信区间(95%CI)为9.07～23.57。敏感度对数与1-特异度对数的Spearman相关系数=-0.189,P=0.557, 提示不存在阈值效应。森林图中，各研究的DOR与合并DOR并不沿同一直线分布，同时Cochran-Q=92.76,P=0.0000,表明存在非阈值效应引起的异质性。见表2、图2。
注：MDW为单核细胞分布宽度；
DOR为诊断优势比
2.3.2 合并效应量 将MDW诊断成人脓毒症的敏感度、特异度、PLR和NLR进行合并,并绘制SROC曲线,合并结果表明，MDW对成人脓毒症具有诊断价值。见表2、图3～7。
表2 MDW对成人脓毒症诊断准确性的合并效应量结果
注：MDW为单核细胞分布宽度
图4 MDW对成人脓毒症诊断价值的合并特异度
图5 MDW对成人脓毒症诊断价值的合并阴性似然比
图6 MDW对成人脓毒症诊断价值的合并阳性似然比
图7 MDW对成人脓毒症诊断价值的合并SROC曲线
2.3.3 Meta回归分析 由于存在非阈值效应引起的异质性，为寻找其异质性来源，将诊断标准、研究地点、研究类型作为协变量，对协变量逐一进行Meta分析结果显示，研究类型P<0.05,说明研究类型可能是研究间存在异质性的来源。见图8。
图8 MDW对成人脓毒症诊断价值的Meta回归
2.3.4 发表偏倚 Deek对称性检验显示，P值为0.39(>0.05)，说明纳入的文献不存在发表偏倚。见图9。
图9 MDW对成人脓毒症诊断价值Meta分析纳入文献发表偏倚的Deek漏斗图
MDW是一个细胞群体数据(CPD)参数，由最新一代DxH血液分析仪(Beckman Coulter， Inc)与常规全血细胞(CBC)计数一起快速自动计算。它反映了循环单核细胞大小的不均匀性，其在脓毒症发病早期阶段起着关键作用[16]。在急诊科的早期脓毒症诊断中，MDW优于血液分析仪检测的其他生物标记物，包括平均中性粒细胞体积、中性粒细胞分布宽度和平均单核细胞体积。与中性粒细胞的延迟反应不同，特别是在病毒感染中，循环中的单核细胞是第一反应，其程度与微生物暴露的强度成比例[8]。血液单核细胞是感染过程中产生部位和作用部位之间的过渡阶段，因此，通过MDW评估单核细胞活化可以直接测量感染的水平和阶段[17]。最近的研究[12,18]表明，在血白细胞计数(WBC)中添加MDW可以增强早期脓毒症管理期间的医疗决策，尤其是在新生儿患者中，以及由于各种原因(如高海岸或无法对大流行中的每个疑似病例进行检测)而无法监测脓毒症生物标志物时。近期三项大型临床研究[8,18-19]调查了MDW在预测脓毒症中的应用，但他们仅招募了急诊科收治的患者。Crouser等[8]研究表明，MDW可以区分脓毒症和全身炎症反应综合征(SIRS)，MDW升高的幅度与感染严重程度和器官功能障碍相关，MDW值与随后脓毒症的严重程度平行升高。此外，Crouser等[18]研究证明，将MDW纳入急诊入院患者的初始评估中，使用脓毒症-2评估可将早期脓毒症检测的几率增加6倍，使用脓毒症-3评估可将早期脓毒症检测的几率增加4倍。另一项前瞻性研究[12]首次描述了MDW在260例传染病病房住院的连续患者队列中预测脓毒症的能力。
本次Meta分析共纳入11篇有关MDW对脓毒症诊断价值的文献。仅纳入了对成人脓毒症识别筛查进行的研究，包括被纳入不同临床环境的个体，包括急诊科(n=8)、ICU(n=2)和传染病科(n=1)。为了避免偏见，排除了儿科个体和COVID-19患者。事实上，尽管有研究[20-21]表明，COVID-19患者的MDW水平升高，但从临床和临床生物化学的角度来看，这种疾病的特点是高度异质性。因此，为了避免进一步增加研究中已经发现的异质性，认为排除COVID-19患者是合适的。首先，本研究对纳入文献进行质量评估，结果显示，文献质量相对适中。MDW对成人脓毒症诊断的合并敏感度为0.81,合并特异度为0.78,说明MDW对成人脓毒症具有较好的诊断价值。本研究AUC为0.86, Cochran-Q为0.79,同样也提示了MDW对脓毒症有较高的诊断价值。本次Meta分析合并DOR值为14.62, 也提示MDW诊断效率较高。
以上结果均表明，MDW可能是成人脓毒症诊断的有效生物标志物。本研究分析得出，敏感度对数与(1-特异度)对数的Spearman相关系数检验其阈值效应为-0.189,P=0.557，因此本研究不存在阈值效应。DOR森林图表明, Cochrane-Q=92.76,P<0.05, 提示存在非阈值效应引起的异质性。为了进一步探究非阈值效应引起的异质性来源，将诊断标准、研究地点、研究类型作为协变量，对协变量逐一进行Meta分析结果显示，研究类型P值<0.05，说明研究类型可能是研究间存在异质性的来源。
本研究的局限性: ①纳入研究的使用样本大小在各研究间差异较大,可能会影响Meta分析结果的准确性；
②检索到的文献不够全面，检索范围局限在已经发表的研究，检索语种局限于中文和英文，可能会漏检其他语种的相关研究。
综上所述，本研究系统性评价了MDW在成人脓毒症诊断中的临床应用价值，认为MDW可作为成人脓毒症诊断较好的辅助指标推进应用于临床。
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