胡岚，王亿平，金华，张磊，王立媛
作者单位：安徽中医药大学第一附属医院肾病科，安徽 合肥 230031
慢性肾功能衰竭（chronic renal failure，CRF）在各个国家的患病率为11%～26%［1］。慢性肾功能衰竭可以由多种病因引起，最终导致终末期肾病（endstage renal disease，ESRD），需要透析或肾移植。慢性肾功能衰竭的进展与全身炎症和氧化应激密切相关，会导致许多并发症，如营养不良，动脉粥样硬化，冠状动脉钙化，心力衰竭，贫血和矿物质和骨骼病变，以及增加心血管死亡率。心血管疾病是终末期肾病病人死亡的主要原因，死亡率高达50%［2-3］。因此应充分重视对慢性肾功能衰竭病人心功能的评估及干预。本研究选取66例慢性肾功能衰竭3～5期的病人，探讨清肾颗粒对慢性肾功能衰竭病人炎症因子和心功能的影响。
1.1 一般资料选择2021年3月至2022年2月安徽中医药大学第一附属医院肾病科住院的慢性肾功能衰竭3～5期非透析湿热证病人66例，按随机数字表法分为观察组和对照组各33例，治疗过程中剔除3例（中途加服肾衰宁1例，失访2例），最终63例完成试验（其中观察组33例，对照组30例）。观察组年龄范围为47～73岁，年龄（59.39±9.00）岁，男性占51.5%，对照组年龄范围为35～72岁，年龄（57.57±11.06）岁，男性占53.3%。两组病人年龄、性别、基础疾病、CKD分期均差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
表1 3～5期非透析湿热证慢性肾功能衰竭63例一般资料比较
诊断标准：（1）慢性肾功能衰竭的诊断标准及分期参考全球肾脏病预后组织2012年指南［4］。
（2）采用2002年《中药新药治疗慢性肾功能衰竭临床研究指导原则》中慢性肾衰湿热证的诊断标准［5］。纳入标准：（1）CKD3～5期非透析湿热证的病人；
（2）年龄18～75岁；
（3）血压、血糖、贫血、感染、水电解质酸碱失衡等均得到有效控制；
（4）病人或其近亲属签署知情同意书。排除标准：（1）肾脏替代治疗、肾移植及中医证型非湿热证病人；
（2）有肝功能损害、恶性肿瘤、精神异常的病人；
（3）恶性心律失常、急性冠脉综合征、血流动力学不稳定的病人；
（4）伴有急性肺水肿、尿毒症脑病等严重并发症需要肾脏替代治疗病人；
（5）孕妇及哺乳期妇女。剔除标准：依从性差，中途停药，加药，合并服用影响药物疗效及安全性判定的禁止使用的药物。
本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。
1.2治疗方法
1.2.1 对照组根据病情给予低盐低脂低磷优质低蛋白饮食，合并糖尿病给予糖尿病饮食，控制血压、血糖，纠正贫血、水电解质、酸碱平衡紊乱等基础治疗。预防感染，禁用肾毒性药物。
1.2.2 观察组在对照组基础上加用清肾颗粒（院内制剂，批号Z2019002700，批次20200702，由生大黄、白花蛇舌草、益母草、茵陈、薏苡仁、茯苓、猪苓、泽泻、车前草、白术、黄连、白豆蔻仁、扁豆、丹参组成，每袋颗粒剂约10 g）每天3次，一次一袋，疗程均为12周。
1.3 观察指标本研究主要终点指标为临床疗效，次要终点指标为中医证候疗效、实验室指标、心脏彩超指标。
1.3.1 临床疗效及中医证候疗效参照2002年5月我国卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》，关于慢性肾衰竭临床痊愈、显效、有效、无效及证候积分评价临床及中医证候疗效［5］。⑴临床疗效判断标准：临床控制：肾小球滤过率（eGFR）增加≥20%；
显效：20%＞eGFR增加≥10%；
有效：eGFR无降低，或者增加＜10%；
无效：eGFR降低。⑵中医证候疗效判定标准：临床痊愈：中医证候积分减少≥95%；
显效：95%＞中医证候积分减少≥70%；
有效：70%＞中医证候积分减少≥30%；
无效：中医证候积分减少＜30%。
1.3.2 实验室指标血肌酐、eGFR（用CKD-EPI公式计算［6］）、超敏C反应蛋白、胱抑素C、同型半胱氨酸、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、血红蛋白。
1.3.3 心脏彩超指标治疗前及治疗12周后，两组病人分别行超声心动图检查，均由两名固定的心脏彩超医师检查。测量左室射血分数（LVEF），主动脉内径（AODd）左房收缩期内径（LADs）室间隔厚度（IVSTd），左室舒张末内径（LVDd），左室后壁舒张期厚度（LVPWTd），主肺动脉内径（MPAD）。
1.4 样本量计算本研究主要终点指标为临床疗效，以等级资料样本量计算。假定观察组控制、显效、有效、无效比例分别为33%、20%、33%、14%，对照组控制、显效、有效、无效比例分别为16%、14%、16%、54%，power为80%，检验水准为双侧0.05，每组需要样本量29例，考虑10%脱落剔除率，每组需要33例，共计66例。
1.5 统计学方法采用统计学软件SPSS 26.0进行统计，计数资料以例（%）表示，两组间比较采用χ2检验，计量资料符合正态分布采用±s，不符合正态分布的计量资料用中位数（下、上四分位数）表示，即M（P25，P75）。两组间比较服从正态分布采用独立样本t检验，不服从正态分布的采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 临床疗效及中医证候疗效观察组临床疗效高于对照组（84.8%比73.3%，Z=2.14，P=0.032），中医证候疗效总有效率高于对照组，差异有统计学意义（81.8%比60.0%，Z=2.03，P=0.043）。见表2。
表2 3～5期非透析湿热证慢性肾功能衰竭63例临床及中医证候疗效比较/例
2.2 实验室指标比较治疗前，两组病人血肌酐、eGFR、超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸、胱抑素C、N末端脑钠肽前体、血红蛋白比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；
两组治疗后血红蛋白水平和治疗前相比差异无统计学意义（P＞0.05），但两组治疗后血肌酐、超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸、胱抑素C、N末端脑钠肽前体较治疗前降低，eGFR较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组血肌酐（Z=2.44，P=0.015）、超敏C反应蛋白（Z=2.13，P=0.033），同型半胱氨酸（t=2.49，P=0.016），胱抑素C（t=2.14，P=0.037），N末端脑钠肽前体（t=3.05，P=0.003）水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。与对照组相比，观察组病人治疗后eGFR（Z=1.06，P=0.289）、血红蛋白（Z=0.16，P=0.874）差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。
表3 3～5期非透析湿热证慢性肾功能衰竭63例治疗前后实验室指标比较
2.3 心脏彩超比较治疗前，两组病人LVEF、LADs、IVSTD、LVPWTd、MPAD、AODd、LVDd比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组病人治疗后LVEF较治疗前上升，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组治疗后LVEF（Z=2.41，P=0.016）水平高于对照组，差异有统计学意义（（P＜0.05）。与对照组相比，观察组病人治疗后LADs（t=0.71，P=0.483）、IVSTD（Z=0.61，P=0.542）、LVPWTd（Z=0.79，P=0.427）、MPAD（Z=0.61，P=0.543）、AODd（t=1.39，P=0.160）、LVDd（Z=0.09，P=0.928）差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。
表4 3～5期非透析湿热证慢性肾功能衰竭63例治疗前后心脏彩超相关指标的比较
与非慢性肾功能衰竭病人相比，慢性肾功能衰竭病人的心力衰竭风险和心血管死亡率明显升高。约四分之一慢性肾功能衰竭病人伴有充血性心力衰竭。随着肾功能的恶化，心力衰竭的发生率大大增加，在终末期肾病病人中心力衰竭的发生率甚至达到65%～70%。在终末期肾病病人中，常见水钠潴留引起心脏后负荷增加，除此之外，肾脏损害还可引起机体代谢和循环紊乱，激活全身炎症状态和内皮功能障碍，导致内皮细胞和心肌细胞间的相互作用引起心肌细胞硬化、肥大和间质纤维化，这些变化使慢性肾衰竭病人容易出现心肌损害，同时影响心脏的收缩和舒张功能，最终导致心力衰竭。与此同时，心力衰竭可以引起中心静脉压升高，导致肾脏血流量和灌注压降低，并激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统，从而使肾小球滤过率降低。中心静脉压升高还可以引起肾间质小管压力升高，导致肾间质纤维化，加重了肾小球滤过率的下降。心肾功能衰竭互相影响，最终形成了一个恶性循环［7-8］。因此应充分重视对慢性肾功能衰竭病人心功能的评估及干预。
高同型半胱氨酸血症是慢性肾功能衰竭病人发生心血管疾病的独立危险因素，终末期肾病病人患病率约为85%～100%。高同型半胱氨酸血症可引起内皮细胞损伤并增加活性凝血因子的产生［9］。炎症标志物超敏CRP与营养不良、动脉粥样硬化、促红细胞生成素抵抗和心血管发病率和死亡率相关［10］。NT-proBNP可为慢性肾功能衰竭病人提供丰富的预后信息，包括心血管事件、全因死亡和生活质量［11］。
NT-proBNP在心室壁受到压力和延伸后由心肌细胞合成。在去除细胞溶质的信号肽后，pro-BNP进一步裂解为无活性的NT-proBNP和活性的BNP，从心肌细胞中释放或进入循环中。NT-proBNP更稳定，半衰期更长［12-13］。肾功能减退降低了NT-proBNP和BNP的部分血浆清除率。NT-proBNP的清除主要在肾脏，BNP可以在全身降解，这在一定程度上说明了NT-proBNP比BNP与肾小球滤过率降低可能有更多的相关性，NT-proBNP、BNP随着慢性肾功能衰竭的进展而增加［14］。在慢性肾功能衰竭人中，NT-proBNP水平升高可以反映在超声心动图上，LVMI、LVDd可以与NT-proBNP水平呈正相关［15-16］。还有学者认为NT-proBNP/Scr，NT-proBNP/SCysC在诊断CKD合并心力衰竭中，可以消除肾功能的影响，从而成为判断心功能的独立指标［17］。
慢性肾衰竭的病理机制多见本虚标实之证，脾肾亏虚为本，湿浊瘀血为标［18］。慢性肾衰竭湿热证的病人，外感湿热，内生浊毒，瘀血阻滞，肾络不通，久则伤正。心在五行中属火，因其居于上而属阳，肾在五行中属水，其位居下而属阴，肾水上济心阴，心火下助肾阳，阴阳相和，则五脏则安。肾阴水不能滋养心阴，肾火不足温煦心阳，水火失济。同时，《金匮要略·水气病》中提出：“血不利则为水”，《血证论》曰：“血与水本不相离，病血者未尝不病水，病水者，未尝不病血。”瘀血闭阻心脉，瘀水互结，水气凌心，共同导致心功能衰竭。清肾颗粒中大黄、黄连、白花蛇舌草、茵陈、薏苡仁、白豆蔻仁、扁豆清热化湿，解毒泄浊，茯苓、猪苓、泽泻、车前草、白术健脾利水，益母草化瘀利水，丹参活血，通心包络，大黄也可下瘀血，破积滞。诸药合用，达到清热化湿，活血祛瘀，健脾利水消肿的功效。
本研究发现，两组病人LVEF较治疗前相比均有不同程度升高，NT-proBNP治疗后下降，观察组的效果优于对照组，说明清肾颗粒对慢性肾功能衰竭3～5期非透析湿热证病人左心功能有改善。两组病人治疗后中医证候积分，血清肌酐水平，超敏C反应蛋白，同型半胱氨酸，胱抑素C较之前明显下降，观察组的效果均优于对照组，故清肾颗粒可以改善病人临床症状和肾功能，减轻炎症状态。同时本试验 也 对 心 脏 彩 超 指 标LADs、IVSTD、LVPWTd、MPAD、AODd、LVDd进行比较，发现治疗前后无统计学意义，说明清肾颗粒对左心结构短期内无明显改善，我们需要通过更长时间研究以及更多样本及数据来判断是否有改善作用。
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