潘龙赐 曹晨 万茜 黄怡娴 葛小平 姜玉龙
（复旦大学附属中山医院青浦分院肿瘤科 上海 201700）
小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一种预后严重不良的恶性肿瘤，发现时多为晚期，因此早期诊断和治疗是患者生存和预后的关键[1]。低钠血症为肺癌的严重并发症，发生率25%～47%，临床工作中重视不明原因的低钠血症，可以提高SCLC早期诊断率，改善患者预后。本文就收治的1例SCLC伴低钠血症患者的治疗经过结合文献资料作相关分析总结，以期提高对该病的认识，为临床治疗提供参考。
患者，男，63岁，2020年体检发现右肺结节伴淋巴结肿大，于2021-07-24行右侧胸腔镜下肺叶部分切除术+胸膜病损切除术。病理：（右肺结节）肺组织内局灶变性、坏死伴周围急慢性炎细胞浸润，纤维组织及肺泡上皮增生，局灶肺泡腔内见泡沫细胞聚集；
可见较多泡沫细胞聚集，周围小灶区肺泡上皮呈不典型腺瘤样增生，未见明显恶性依据；
（心包）小细胞癌，结合免疫组化结果，提示肺来源可能。术后行EP方案（依托泊苷+顺铂）化疗4次，因病情进展先后行卡瑞利珠单抗免疫治疗和索凡替尼靶向治疗，目前服用索凡替尼靶向治疗中。为行中西医结合诊治经急诊收治入院。
患者既往有高血压病史20余年，常服缬沙坦氢氯噻嗪80 mg qd，血压控制可；
否认慢性肾炎、嗜铬细胞瘤等内科病史。
入院查体：体温36.9 ℃；
脉搏70次/min；
呼吸19次/min；
血压132/71 mmHg；
KPS评分70分；
身高170 cm；
体质量69 kg；
体表面积 1.84 m2。余查体无异常。
中医望闻切诊：少神，乏力，面色少华，舌暗红，苔白，脉细弱。刻下：患者诉咳嗽咯痰，痰少色白质黏难以咯出，乏力，纳差。结合中医“十问歌”问诊，患者诉无发热恶寒，无自汗、盗汗，时有头晕，无明显头痛，无胸闷心悸，无腹痛腹泻，无呕血黑便，纳寐差，自发病以来体质量下降约5公斤多。
辅助生化检查：钾2.8 mmol/L，钠111 mmol/L。新型冠状病毒核酸检测阴性。
初步诊断：①右肺小细胞肺癌伴心包转移，广泛期；
②电解质代谢紊乱所致低钠血症、低钾血症。
治疗结合舌脉辨证为气虚血瘀型，治拟益气扶正抗瘤，方药暂缓。予以浓钠、氯化钾纠正电解质紊乱，呋塞米利尿。血尿粪常规、凝血功能、自身抗体、抗中性粒胞浆抗体、血沉等均无明显异常。2021-09-17复查电解质：钾3.5 mmol/L，钠132 mmol/L，氯92 mmol/L。化疗结束后出院。
2.1 流行病学现状
肿瘤患者多伴发低钠血症，通常无症状或仅显示少数非特异性症状，如头痛、疲劳、精神错乱和呕吐等。由于SCLC的中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）短、复发率高、进展迅速，许多研究致力于探索一线治疗失败患者的后续药物选择，因此早期诊断很重要。SCLC患者的低钠血症发生率较高，广泛期或局限期均可出现[2]。丹麦一项队列研究[3]纳入6 995例非小细胞肺癌（NSCLC）患者和1 171例SCLC患者，发现低钠血症发生率在NSCLC患者中为16%，SCLC患者中为26%，且低钠血症与低生存率独立相关。另一项研究显示[4]，低钠血症发病率取决于肿瘤的类型，肺癌患者低钠血症的比例最高（40.2%），其次是前列腺癌、胰腺癌和肝癌，除了与肿瘤类型相关，还与使用的化疗药物相关。文献报道SCLC患者低钠血症发病率差异很大，从13%到96%不等，原因可能是各项研究中定义低钠血症的临界值及疾病阶段和评估时间点不同。
2.2 导致低钠血症的机制
低钠血症可由多种疾病引起，其分子机制尚不明确，可能导致低钠血症的机制有[5]：①中风和其他原发性精神疾病；
②抗利尿激素分泌失调综合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）；
③原发性肿瘤；
④垂体疾病、甲状腺功能减退和肾上腺功能不全；
⑤手术；
⑥肺炎等肺部疾病；
⑦卡马西平、环磷酰胺和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、外源性激素等药物。
在原发性肺癌的治疗中，顺铂治疗后出现低钠血症的发生率高于卡铂，顺铂的胃肠道毒性和肾毒性可能是低钠血症的诱因。Ezoe等[6]对29项临床试验报告进行分析，发现给予铂类化疗方案后低钠血症发生率为11.9%，非铂类方案发生率3.8%（P＜0.01）。Tian等[7]报道了1例54岁女性鼻咽癌患者给予奈达铂后SIADH导致的严重低钠血症。因此，使用铂类药物化疗时，建议临床监测血清钠水平。
一项对46例晚期NSCLC患者的回顾性研究中，推测培美曲塞可能导致钠紊乱，与联合使用铂类化疗药无关[8]。培美曲塞治疗期间低钠血症的发生率较高，但需开展前瞻性临床试验来评估其在低钠血症中的作用。Meena[9]报道了1例65岁男性NSCLC患者在服用3周吉非替尼后开始嗜睡，诊断为严重低钠血症，在排除了其他低钠血症的常见原因后，认为吉非替尼是引起低钠血症的诱因。停用吉非替尼，并静脉注射高渗盐水（3%氯化钠）7 d后患者血钠水平恢复正常。
有研究报道[10]免疫治疗可能加重肺癌合并低钠血症的风险，纳武单抗是一种靶向治疗方法，可诱导肾上腺功能不全和低钠血症。目前尚无大量研究显示生物治疗与低钠血症的相关性，但风险显著增加，因此，采用新靶向药物及免疫抑制剂治疗的患者，应定期监测血钠水平[11]，以便及时发现低钠血症进行干预治疗。
2.3 抗利尿激素分泌失调综合征
该患者于2021年通过病理结果确诊为小细胞肺癌，术后行EP方案化疗、卡瑞利珠单抗免疫治疗、索凡替尼靶向治疗，此次入院检查电解质示正常血容量性低钠血症，结合患者病史，临床及实验室检查，推测该患者低钠血症为小细胞肺癌导致的SIADH。此外，使用顺铂化疗以及免疫治疗，也可能是造成低钠血症的一个原因。
SIADH是因内源性抗利尿激素（ADH）或类似物分泌过多，从而导致体内水潴留、尿钠排出增多，引起稀释性低钠。SIADH是低钠血症的首要原因，由Schwartz等在1957年首次开始报道，肿瘤细胞诱导了ADH的分泌，由于水的重吸收而出现低钠血症。在SCLC患者中，SIADH的发生率为10%～16%，而在NSCLC患者中仅为2%～4%。一些学者认为，SIADH可能是肿瘤细胞异位产生精氨酸加压素（AVP），或抗肿瘤药物增强AVP作用的结果[12]。然而，约三分之一肺癌伴发低钠血症患者并未异位产生AVP，而是显示出心磷酸酯的增加。此外，脑转移引起盐消耗综合征可能会导致钠过度丢失，临床上需要与SIADH进行鉴别，错误的治疗方案会加重低钠血症。
2.4 低钠血症对肿瘤预后的影响
低钠血症患者的疾病状态一般较差，因此，钠水平可能是患者疾病严重程度的标志。然而，有关低钠血症对小细胞肺癌预后影响的研究结论并不一致。在多变量分析中，低钠血症和低生存率之间的关联独立于其他预后因素，表明低钠血症是一个不良预后因素[13]，但无法确定低钠血症是否会直接导致患者的低生存率。多项研究[14]表明低钠血症与心肌梗死、肝硬化等疾病的死亡率增加相关，证实了低钠血症作为独立的阴性预后价值。因此，纠正低钠水平可提高患者的生存率，但需更多的研究来支持钠水平正常化对生存率的影响。
低钠血症的预后价值因患者人群的不同而有所不同，可导致广泛性疾病患者的生存时间缩短，而在局限性疾病中对预后的价值可能较低[15]，但多数研究数据并没有报道生存结果。刘蕾[16]通过meta分析，对现有证据进行系统性评价，认为低钠血症可作为SCLC的预后指标之一，合并低钠血症的SCLC患者易发生肝转移、骨转移和胸膜转移。康岩等[17]发现低钠血症可作为SCLC患者PFS和中位总生存时间缩短的独立预后因素。另一项回顾性研究[18]分析了999例SCLC患者，119例未经治疗的低钠血症患者显示出较短的中位总生存时间，进一步分析266例低钠血症患者与PFS的相关性，发现无显著性差异。Castillo等[19]研究显示SCLC患者死亡率较高（86%），表明低钠血症与PFS相关，但差异无统计学意义，推测原因，可能与SCLC疾病本身的高恶性程度和快速进展相关。
肿瘤对化疗药发生有效反应后，低钠血症也随之得以纠正[20]，低钠血症的持续存在和反复，提示化疗无效和疾病的进展[21]。本例SCLC合并低钠血症，考虑为肿瘤伴发的抗利尿激素分泌异常综合征及其抗肿瘤治疗药物所致，在治疗后低钠血症得以纠正，相关症状明显好转，其预后需继续随访。
2.5 低钠血症的治疗
轻、中度低钠血症的SCLC患者，通过限制每日饮水量800～1 000 mL可缓解，但速度较慢，且增加血清钠的能力较弱。对单纯限水疗效不佳者，可给予袢利尿剂，通过促进水的排出来纠正低钠血症。若患者血钠＜120 mmol/L，且伴有意识障碍时，应给予3%氯化钠溶液静脉输注。蒋月强等[23]给予7例小细胞肺癌伴低钠血症患者，使用托伐普坦治疗3 d后，尿量明显增加，血钠稳定上升，精神状态明显改善。Kai等[24]发现托伐普坦对晚期SCLC合并SIADH患者的低钠血症有稳定纠正作用。此外，托伐普坦能够减轻严格的饮食限制，缩短住院时间从而改善患者的生活质量。Berardi等[25]对90例肿瘤患者进行观察，其中37例（41%）接受托伐普坦治疗SIADH，其余接受高渗盐水、利尿剂和液体限制的患者作为对照组。该研究认为低剂量托伐普坦在控制低钠血症方面，比高盐饮食和限制液体更有效，且高钠血症和肝功能障碍等并发症较少。小剂量托伐普坦治疗可能获得较佳的血钠控制效果，但尚需大样本量长期随访研究的证实。
低钠血症发病机制尚不明确，可能独立于其他因素导致低生存率，但需更多的研究来支持钠水平正常化对患者预后的影响。临床上出现不明原因的低钠血症时，应考虑肺癌的可能性，及时进行肿瘤筛查。作为临床医生，应掌握低钠血症的临床特点并及时发现，针对病因纠正低钠水平，从而改善患者的预后。
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