杨思蒙
患者 女，54岁，因“体检发现宫颈病变20余天，盆腔包块10余天”于2021年6月9日入住温州医科大学附属第一医院治疗。患者2021年5月18日于外院门诊查HPV 52阳性；
液基薄层细胞学检查（thinprep cytologic test,TCT）示未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞；
子宫及双附件B超检查示宫腔内低回声团，盆腔内囊性包块（大小75 mm×49 mm×53 mm）。2021年6月6日于本院门诊行阴道镜检查，病理学检查结果示宫颈非角化性鳞癌，宫颈管内见游离数巢重度异型鳞状细胞，阴道右侧壁、前穹隆、后穹隆及左侧穹隆慢性炎症。
患者月经史：初潮13岁，月经周期28～30 d，经期4～5 d；
生育史：G3P2，52岁绝经。患者30余年前于外院行双侧输卵管结扎术，既往史无殊。妇科检查：外阴老年性改变，阴道通畅，无出血，穹隆无明显变化。宫颈中度糜烂样改变，子宫前位，大小正常，表面光滑，无压痛，左附件区可触及一囊性包块，质地软，无压痛，活动度可，大小约6 cm×7 cm。右侧附件区未触及明显异常。三合诊：双侧宫旁组织及宫骶韧带未及明显增厚。本院B超检查示：宫颈异常回声，宫腔内异常回声，左侧附件囊性包块。盆腔MRI示：子宫内膜癌，宫颈癌，左侧附件区囊肿（图1）。实验室检查：鳞状细胞癌抗原1.60 μg/L（参考范围 0～1.5 μg/L）。入院诊断：（1）宫颈恶性肿瘤；
（2）子宫内膜恶性肿瘤（待查），子宫黏膜下平滑肌瘤（待查）；
（3）卵巢囊肿（待查）；
（4）双侧输卵管结扎术后。
图1 患者术前盆腔MRI检查所见（矢状面）
患者宫颈恶性肿瘤诊断明确，按国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO）2009分期标准为ⅠB2期，遂于2021年6月11日于全麻下行开腹宫颈癌根治术（广泛子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术）+双侧附件切除术。术中见患者子宫大小正常，前位，宫颈后壁膨大增粗，双侧宫旁组织未触及增厚，双侧卵巢萎缩，右侧输卵管外观正常，左侧输卵管可见一大小约为7 cm×6 cm系膜囊肿，囊壁薄，囊内液清亮，盆腔内无明显游离液体，双侧盆腔及腹主淋巴结未及肿大。术后标本剖视（图2，见插页）：（1）宫颈膨大增粗，约2.5 cm×2 cm，组织较硬，剖面见肌层浸润；
（2）宫腔底部见不规则菜花状赘生物约3 cm×2 cm×2 cm。术中快速病理学检查提示子宫内膜样腺癌，小灶区中低分化，肿瘤大小为3.5 cm×3 cm×1.2 cm，故术中同时行腹主动脉旁淋巴结切除术。术后病理学检查示（图3，见插页）：（1）宫颈中低分化鳞状细胞癌，肿瘤大小2.0 cm×1.8 cm×1.6 cm，浸润全肌层；
（2）子宫内膜中低分化腺癌，肿瘤大小3.5 cm×3 cm×1.2 cm，浸润宫壁浅肌层（＜1/2肌层）；
（3）盆腔淋巴结（0/11）及腹主动脉旁淋巴结（0/1）均未见转移。免疫组化检测示：宫颈癌组织CK5/6（+）、CK7（+）、Ki-67（约90%+）、p16蛋白（+）、p40蛋白（+）、p63蛋白（+）；
内膜癌雌激素受体-α（estrogen receptor-α,ER-α）（-）、孕激素受体（progesterone receptor,PR）（-）、Ki-67（约 80%+）、MLH1（+）、MSH2（+）、MSH6（约20%+）、PMS2（+）。
图2 术后组织标本大体所见（a：子宫及双侧卵巢输卵管；
b：盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结）
术后诊断：宫颈恶性肿瘤ⅠB2期、子宫内膜恶性肿瘤ⅠA期。患者术后在妇科行紫杉醇+顺铂化疗1个疗程，后于放化疗科行同步放化疗。2021年9月26日全腹增强CT检查未提示复发迹象，2021年9月27日心肺平扫CT检查正常。随访至2021年10月24日，患者术后恢复佳，能耐受同步放化疗，未见明显骨髓抑制，期间胃纳及睡眠均可。
讨论 多发性原发性恶性肿瘤（multiple primary malignant neoplasms,MPMN）是指同一个体的同一或不同器官同时或先后发生的2种或2种以上的原发恶性肿瘤。MPMN在国外的发生率为0.73%～11.70%[1]，国内约为 0.4%～2.4%[2]。MPMN可分为同时性MPMN（synchronous MPMN,SMPMN）和异时性 MPMN（metachronous MPMN,MMPMN）两类。多个恶性肿瘤发生的时间间隔≤6个月的称为SMPMN，＞6个月的称为MMPMN[3]。其中发生在女性生殖系统的MPMN是相对罕见的。在一项针对3 863例生殖系统恶性肿瘤的女性患者的回顾性研究中发现，SMPMN患者仅占0.7%，大多数情况下为子宫内膜癌和卵巢癌，而同时发生子宫原发性恶性肿瘤更加罕见[4]。本文报道的这例患者为宫颈鳞癌合并子宫内膜腺癌。
MPMN由Billroth于1879年首次描述，随后多例MPMN的病例被报道，刘复生等[5]经过不断修改和补充，提出了当下较被广泛接受的诊断标准，即（1）每个肿瘤必须明确为恶性肿瘤；
（2）每个肿瘤有其特殊的病理形态；
（3）排除转移癌或复发癌；
（4）肿瘤原发于同一器官的不同部位或不同器官。本例患者阴道镜下宫颈活检提示宫颈非角化性鳞癌，术中及术后病理学检查提示子宫内膜腺癌。本例患者2种恶性肿瘤病理类型不同，原发于同一器官的不同部位。结合相关病史，排除了转移癌或复发癌，同时根据MPMN的诊断标准及分类，符合同时性宫颈鳞癌合并子宫内膜腺癌原发性双癌的诊断。
MPMN的病因及发病机制尚不明确，可能与遗传因素、个体的易感性、宿主的免疫状态、致癌因素的持续作用、放化疗致癌作用及不良的生活方式等有关[6]。胚胎学上相似的组织，当同时受到激素影响或致癌物刺激时，可能发展为同时性肿瘤[7-8]。MPMN如果可以早发现、早诊断、早治疗，预后好于转移癌和复发癌。宫颈癌常表现为接触性出血、阴道流液；
子宫内膜癌多表现为阴道不规则出血或绝经后阴道流血，两者早期多无明显症状或体征。本例患者没有宫颈癌及子宫内膜癌典型的临床症状，进行阴道镜检查下宫颈活检后确诊为宫颈非角化性鳞癌。虽术前盆腔MRI及妇科B超检查提示子宫内膜癌可能，但由于妇科MPMN较为罕见，对此类罕见疾病的诊断经验不足，本例患者未在术前进行诊断性刮宫或宫腔镜检查，在术中才诊断子宫内膜腺癌。
MPMN发生的部位、病理类型、肿瘤分期等是影响预后的因素，也对治疗方式有重要的参考价值[2]。MPMN应被当作单发恶性肿瘤的集合，而不是晚期恶性肿瘤。其治疗原则应采取与每种单发恶性肿瘤既定策略相同的原则，采取手术为主，放化疗和生物治疗为辅的综合治疗。患者初步诊断为宫颈癌ⅠB2期，根据指南并结合病史，根治性子宫及双侧输卵管卵巢切除术加双侧盆腔淋巴结切除术是首选。根据术中病理学检查结果，内膜癌病灶小灶区呈中-低分化，故在之前手术方式下，增加了腹主动脉旁淋巴结切除术。参照2021版宫颈癌及子宫内膜癌指南，患者需进一步行放化疗。遂于术后第13天起行“紫衫醇210 mg+顺铂35 mg，3 d”化疗1个周期，后于放化疗科行同步放化疗。
由于妇科MPMN较为罕见，同时性宫颈癌合并子宫内膜癌更是罕见，目前的病因及发病机制、诊断及手术方式都比较有争议。但原发性恶性肿瘤一旦确诊，如果排除手术禁忌证均应积极采取手术治疗切除肿瘤。妇科医生仍应该对MPMN提高认识和警惕，在诊断恶性肿瘤后，综合分析患者其他症状、体征和异常辅助检查结果，需要考虑到合并其他恶性肿瘤的可能，避免术前漏诊，完善术前准备，提高患者生存质量。
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