周吉欽 朱从磊 官宁宁 王于超 吴正平
1宜春学院,江西 宜春 336000;2重庆市城口县人民医院,重庆405900
万古霉素属糖肽类抗生素,通过干扰细菌细胞壁的合成,广泛用于革兰阳性菌的治疗,尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA),但受到其肾毒、耳毒性等诸多不良反应的限制[1]。近年来,有关万古霉素“最低抑菌浓度漂移”的现象报道越来越多[2]。万古霉素监测指南指出:儿童、肥胖、肿瘤、重症感染等患者需检测稳态谷浓度,但因其体内代谢复杂,个体差异较大等因素均能影响血药浓度变化,如何个体化地使用万古霉素已成为临床迫切需要解决的问题。同时,基于药物代谢动力学(PK)、药物效应动力学(PD)的理论在优化抗菌药物个体化治疗等方面得到了广泛的应用。因此,本文从万古霉素药代动力学和个体化给药等方面对其临床应用现状进行综述,以促进其合理用药。
万古霉素的药代动力学随人群,感染部位及疾病状态表现出显著差异[3]。比如万古霉素在不同组织渗透变化:肾功能正常的患者半衰期为6～12 h,分布容积为0.4～1.0 L/kg;伴随脑膜炎时,万古霉素浓度可上升为6.4～11.1 mg/L;在糖尿病患者皮肤组织观察到其浓度显著降低为0.01～0.94 mg/L;肺中万古霉素浓度约为血清中浓度的5%～41%。由于具有抗生素后效应,万古霉素血药浓度在患者体内过低或过高均会影响临床疗效。血药浓度过低是诱导产生耐药菌的原因,过高又有发生不良反应的风险[4]。加之老年患者、儿童等特殊人群肾功能及其代谢水平低下的影响,在使用万古霉素治疗时更容易发生发生肾损害,而重症感染、肥胖、慢性肾功能不全等高风险人群同样要受到重视。基于此,对特殊人群进行药代动力学监护是必要的。
1.1 儿童药代动力学
万古霉素在患儿体内的药代动力学受其年龄、体重、肾功能和基础疾病状态的影响。国内一项研究通过计算药代动力学参数发现[5]:在97例患儿中检测到万古霉素的平均半衰期为(6.5±1.9)h;胎龄≥37周的半衰期为(4.3±1.3)h,明显低于组内胎龄≤29周的(9.7±2.1)h;此外,万古霉素血药浓度在目标范围10～20 mg/L 内的患儿仅33 例(31%)。提示患儿胎龄对万古霉素的清除速度具有一定的影响。另外一项估算10例新生儿(体质量≤1 500g)的万古霉素药代动力学参数的研究[6]认为:新生儿体重差异可导致药代动力学上具有很大差异,万古霉素清除率(CL)和分布体积(Vd)的个体间差异估计分别为14.8%和29.4%。Chen等[7]通过蒙特卡洛模拟研究万古霉素在213例患儿体内药代动力学发现:当最小抑菌浓度(MIC)值为0.5 mg/L时,万古霉素曲线下面积与最小抑菌浓度比值(AUC0-24/MIC)≥400 的新生儿比例达95%(56/64);当MIC上升至1 mg/L 时,达到万古霉素有效血药谷浓度5～10 mg/L的患儿仅有6%(4/64);而当MIC值为2 mg/L时,结果显示没有患儿达成目标血药浓度。提示万古霉素在儿童体内代谢差异明显,经验性给药很难使达到目标血药浓度范围,必须对其进行血药浓度监测。美国传染病学会(IDSA)指南也明确指出[8]:应对老年人、新生儿等特殊群体以及采取万古霉素治疗疗程较长的患者需进行必要的血药峰、谷浓度监测。
1.2 老年患者药代动力学
目前,有关老年人群体药代动力学研究很少,建立万古霉素老年患者群体药动学模型和对其模型拟合将为这一类人群的给药剂量选择、方案优化及节省医疗开支等提供诸多参考意义。朱敏等[9]通过模型进行计算机拟合万古霉素血药浓度得出,年龄≥60岁患者的万古霉素CL和Vd分别为2.16 L/h和33.44 L,其中肌酐清除率对万古霉素清除率的影响最甚。曲丹等[10]评估39例老年患者的万古霉素血药浓度与肾毒性的相关性发现,首次谷浓度平均值为(10.26±4.65)mg/L,其中肌酸酐值升高患者4例,通过减少万古霉素的剂量或停用后均恢复至基础水平。也有研究[11]报道,患者肌酐含量在万古霉素血药谷浓度>20 mg/L 时,具有显著的上升,临床应用时需根据肌酐含量及时调整万古霉素给药方案,避免产生不良反应。国外也有类似报道,Muhammad等[12]以一室模型作为基础模型,对144名患者的256份样本进行群体药代动力学分析,计算评估出万古霉素CL和Vd的平均值分别为2.32 L/h和19.2 L,清除率随着年龄的增长而逐渐降低,指出对于≥75岁的患者,应根据肌酐调整万古霉素剂量来减少不良反应的发生。通过贝叶斯分析对日本MRSA 肺炎老年患者药代动力学参数进行评估,万古霉素的疗效与AUC24的相关性更强,指出低谷血清浓度的最佳临界值为13.8μg/m L,并建议临床万古霉素谷血清浓度控制在15μg/m L以下来减轻肾毒性[13]。
1.3 其他人群中的药代动力学
一项万古霉素早期用于大面积烧伤患者的研究[14]发现,万古霉素药物浓度于1 h达到高峰,血液药代动力学参数分别如下:Cmax=20.47～36.59 mg/L,t1/2=4.06～5.35 h,AUC=(133.5±18.3)mg·h/L,CL=(4.10±0.57)L/h,Vd=(27.40±3.60)L。在用药后12、24、48 h三个时间点检测万古霉素药物浓度发现有1/3患者药物谷浓度仍低于推荐浓度即10～20 mg/L,提示烧伤患者早期可适当增加万古霉素的用量,且对药物浓度要进行密切的监测。
陶爱萍[15]在60例下呼吸道感染重症患者中发现,研究组和对照组的万古霉素血药浓度在给药2 h后具有显著差异,除血药峰浓度外消除半衰期、分布容积、药时曲线面积以及肌酐清除率均有显著差异(P<0.05)。
一项基于肾功能不全患者的蒙特卡洛推荐方案的META 分析[16]报道:7篇群体研究依据体质量、肾功能建立的给药方案血药浓度达标率在50%～90%;1篇前瞻性队列研究按体重、肌酐清除率给药,初始谷浓度15～20 mg/L,其血药浓度达标率为58%,9例发生肾毒性。提示临床给药时应谨慎,同时应及时地开展治疗药物监测。
一项万古霉素血药浓度谷浓度与中性粒细胞缺乏的相关性研究[17]指出,万古霉素谷浓度水平在中性粒细胞缺乏组为7.80(4.90～13.10)mg/L 与非中性粒细胞缺乏组患者12.50(7.30～16.50)mg/L,比较差异有统计学意义(P<0.05)。提示对血液系统肿瘤化疗后患者使用万古霉素时需根据患者是否为中性粒细胞缺乏状态来调整给药剂量。
万古霉素属窄谱抗生素,主要对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、链球菌属等革兰氏阳性菌有效,为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的首选药物。其体内杀菌作用需要血药浓度维持在一段时间范围内,属时间依赖型。近年来,随着研究[18]深入,万古霉素对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌的MIC90分别为2,2,2,4,2 mg/L;MIC50分别为1,2,2,2,1 mg/L。万古霉素对MSSA、MRSA、MSSE、MRSE 的敏感性均为100%,万古霉素对屎肠球菌的耐药可发生在各个年龄段,但耐药率极低,多见于尿及分泌物的标本中。同时,国外普遍认为AUC/MIC 值是评估万古霉素疗效的重要参数,低于400 容易出现耐药[19]。此外,T>MIC、Cmax等同样是万古霉素治疗疗效的重要指标,且AUC/MIC比值越高,疗效越佳[20]。
3.1 初始给药
目前万古霉素群体药代动力学研究多通过在特定人群建立起PK/PD 模型,利用计算机进行蒙特卡罗模拟,从而获取具有针对性的个体给药方案,常采用AUC0-24h/MIC=Dose/(CL×MIC)公式来模拟获得临床疗效。Broeker[21]采集了292名住院患者信息,用非线性混合效应模型(NONMEM)编码已公布的万古霉素群体药代动力学模型预测准确性,在含体质量和肌酐清除率作为协变量的模型结果显示预测能力良好,相对偏差为(-122.7%～67.96%),相对均方根误差为(44.3%～136.8%),针对万古霉素的剂量,还需结合临床实际调整剂量方案。
3.2 剂量调整
3.2.1 常规剂量给药
有研究[18]报道,在治疗过程中万古霉素血药谷浓度检测维持在<1 mg/L 范围内的前提下,药时曲线下面积与最小抑菌浓度比值AUC/MIC>400对其临床有效性具有积极作用。Bryan等[22]采用两点药代动力学,检测血药浓度指出,万古霉素AUC24的目标值在400～600 mg·h/L 范围时,临床疗效较好。Guo等[23]基于模型的万古霉素TDM,对重症监护病房患者进行检测发现,基于AUC24=500 mg·h/L 的剂量可获得最佳治疗效果。
3.2.2 负荷剂量给药
目前国内外关于万古霉素负荷剂量给药方案已然成为临床研究的热点,但具体方案尚未统一。Dinh等[24]建议万古霉素治疗肠梗阻合并艰难梭菌感染的给药方案为高剂量(每天4次500 mg)口服或(每天4次于100～500 m L 生理盐水中500mg)灌肠,且在90 min内输注25 mg/kg的负荷剂量可达到最佳目标范围。Kim等[25]在405名新生儿中通过常规TDM 检测万古霉素浓度建立了一个线性变量的单室模型,将AUC0-24/MIC为400～700、谷浓度为10～20 mg/L 设定为目标范围,结果显示:目前大多数万古霉素给药方案均无法确保大多数新生儿达到目标,尤其是凝固酶阴性葡萄球菌感染,对于严重感染建议采用25 mg/kg的负荷剂量,以期尽快到达目标范围。而对于小儿腹膜炎治疗,Kathleen等[26]发现,万古霉素负荷剂量为300 mg/kg时导致体质量<35 kg 的患儿峰值>50 mg/L,认为万古霉素以15 mg/kg剂量更合适。一项探索万古霉素连续输注最佳剂量的研究报道[27],采用NONMEM 对种群PK 建模和蒙特卡洛模拟,结果表明:万古霉素以25 mg/kg的负荷剂量是达到目标范围10～20 mg/L的最佳选择,考虑到肾脏肌酐清除率>130 m L/min,对应剂量则高达3 500 mg/d,甚至更高才能达到暴露水平。Heffernan等[28]通过蒙特卡洛剂量模拟,观察到败血症成年患者在入院72 h内的清除率和分布体积分别为7.29 L/h和54.2 L,针对肌酐清除率≥80 m L/min/1.73 m2的患者,则需要万古霉素的剂量为每8 h≥2 g才能达到治疗目的。Takashi[29]采用万古霉素负荷剂量25～30 mg/kg治疗153例重症患者,并采用每天两次,随后每次15 mg/kg常规治疗,达到目标范围10～20μg/m L 的患者比例为88例(56.9%),且负荷剂量治疗对早期临床反应表现出有益。Kim等[30]报道,将万古霉素负荷剂量给药组(24.2±2.5)mg/kg和常规给药组(17.3±3.3)mg/kg 比较发现,给药72 h后血清万古霉素Cmin差异并无统计学意义,还需更充分的负荷量的研究证明。国内张宏亮等[31]将蒙特卡罗模拟和PK/PD 模型结合对儿童MRSA 发现,在万古霉素的剂量为35 mg/kg·d时,患儿万古霉素AUC0-24h/MIC>400 的比例高达99.41%,当MIC 为1 mg/L 时则需增大剂量到65 mg/kg,AUC0-24h/MIC>400 比例才能达到97.55%,遂建议万古霉素治疗儿童MRSA 的剂量应大于35 mg/kg。基于此,群体药代动力学模型较传统的治疗药物监控预测,可以更好地提高个体的目标达成率,但在精确剂量和模型的选择上仍具一定挑战。
3.3 不同疾病的给药方案
有研究表明[32],万古霉素1.5 g每天两次静脉注射,可缩短MRSA 菌血症的持续时间,但还需更大样本量来验证。龚卫卫[33]在MRSA 感染患者采取万古霉素低剂量(15 mg/kg),中剂量组(17.5 mg/kg)和高剂量(20 mg/kg)三种给药方案,观察比较临床疗效与不良反应,结果显示:中、高剂量组有效率均高达97%,不良反应总发生率则高于中低剂量组,提示万古霉素采用17.5 mg/kg治疗MRSA 感染患者的效果较为显著。一项治疗脓毒症的队列研究报道[34],41 例患者接受万古霉素采取常规,负荷剂量(25～30 mg/kg)以及剂量优化的三种给药方式,达到最佳谷底血清浓度的患者依次为5%、9%和83%,提示根据人群药代动力学参数优化后的剂量是一种更为有效的策略。王宁等[35]将137例重症感染成人患者中采用荧光偏振免疫法测定万古霉素谷浓度,其中优化给药方案组目标谷浓度为(14.17±4.24)μg/m L,优于经验给药方案组,观察稳态谷浓度预测值与实测值之间具有较强的相关性(r=0.784,P<0.001),但两组的不良反应发生率并无显著差异,提示重症患者,特别是伴肾功能不全的患者应较早采取优化的给药方案。Rungprai等[36]评估万古霉素在败血性休克患者中的药代动力学参数,结果显示,万古霉素的总清除率(CL)为(3.34±1.39)L/h,中央室的容积(Vc)为(0.14±1.43)L/kg,在对万古霉素MIC为1～1.5 mg/L和小于1 mg/L的患者分别以每6 h、8 h和12 h以及每6 h和8 h 20 mg/kg的万古霉素维持剂量,均可使患者有效率达到>90%。一项万古霉素基于蒙特卡罗模拟的研究表明,接受连续肾脏替代治疗的重症急性肾损伤患者的万古霉素剂量需高于当前文献的推荐量[37]。
3.4 PPK 结合蒙特卡罗模拟的研究
随着群体药代动力学(PPK)的研究,有关万古霉素对新生儿、老年人、重症监护患者等多个人群的PPK 模型研究愈发深入,基于NONMEM 进行的群体药代动力学研究,在指导个体化合理给药尤其是对特殊药物给药方案优化具有重要意义。经力等[38]通过万建立古霉素群体药代动力学模型并对不同人群进行预测,年龄<65 岁亚组预测偏倚(ME)、精密度(MAE)分别为-0.76和2.02,在体质量≥65 kg但肌酐清除率≥80 m L/min·1.73m2的亚组人群的测偏倚、精密度分别为-0.59和1.64,该结果表明对该年龄段患者表现出良好的预测性能。陈铭等[39]建立的万古霉素群体模型对0～10周岁儿童患者的预测性能良好(平均预测误差-0.80 mg/L,平均绝对误差1.82 mg/L)。万古霉素谷浓度与儿童患者药时曲线下面积表现出正相关(R2=0.478,P<0.001)。遂指出维持万古霉素AUC/MIC>400 的推荐谷浓度的范围在7.00～7.99 mg/L之间。
基于万古霉素个性化给药的PPK 研究已越来越多地用于临床实践与探索,将个体资料与群体药动学模型通过计算机拟合确定万古霉素初始给药剂量,再根据治疗药物监测结果和药学监护及时调整方案,可为系统性评估临床疗效和制订或优化给药方案提供重要理论参考。万古霉素在临床个体化给药受诊疗活动,患者自身等诸多因素影响。因此,临床应用需根据其在不同人群中的药代动力学状况,分析不同病原菌及考虑耐药等情况综合确立给药方案。然而,国内外关于万古霉素个体化给药及其优化方案的研究尚存争议,群体药物代谢动力学研究也因特定人群的PK/PD 导致在推荐剂量等方面也各有差异。
运用PPK 与TDM 方法评估万古霉素的药代动力学对指导临床合理用药具有重要意义,加之PK/PD 研究不断深入,合理优化给药方案,可以提高疗效的同时减少耐药性的出现或避免药物毒性,使万古霉素的临床应用更为合理
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