蔡炜， 陈恩， 范林， 李烈友， 罗育坤， 陈良龙
冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)是我国发病率和致死率较高的疾病之一。我国现有冠心病患者1 139万人，2021年近100万人接受经皮冠状动脉(冠脉)介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)[1]，造成严重的社会和经济负担，已成为重大公共卫生问题。随着冠心病对人类健康威胁的不断升级，精准诊断冠脉病变愈发重要。冠脉造影(coronary angiography, CAG)仍是目前诊断冠心病的“金标准”，但2014年欧洲大型临床研究[2]显示：基于CAG的解剖学评估方法存在近1/3的误诊、漏诊。此外，临床上冠脉临界病变(狭窄50%～70%)是否需要置入支架，一直有着不同的观点和判断依据。为了更好地解决这些不足，多种无创和有创的检测手段应运而生，如CT冠脉造影(computed tomography coronary angiography, CTCA)、血管内超声(intravascular ultrasound, IVUS)、光学相干断层成像(optical coherence tomography, OCT)、冠脉血流储备(coronary flow reserve, CFR)、微血管阻力指数(index of microcirculatory resistance, IMR)及血流储备分数(fractional flow reserve, FFR)等。这些新诊断方法的诞生提示目前临床实践已非简单地针对血管解剖结构评价病变程度，或透过各种所见即所得的检查结果做出直观的诊断及处置，而是已进入以各种冠脉功能学指标为标志的生理学评估时代。冠脉生理学或功能学评估可在既有解剖学评估的基础上更全面地评价冠脉病变是否导致心肌缺血及其严重程度，进而做出更精准的诊疗决策并改善预后。
根据临床使用场景，冠脉生理学评估大致可分为导管室外和导管室内评估。本研究拟探讨冠脉生理学评估的主要方法、重要指标及其临床价值。
1.1 基于CTCA的FFR类指标 CTCA是无创便捷的影像技术，既可评估冠脉管腔的狭窄程度，也可分辨冠脉管壁的斑块性质。现行指南[3]推荐CTCA 用于冠心病高危人群的筛查，其特异性、敏感性及准确性较高。2022年，欧洲16国参与的DISCHARGE 大型临床实效性研究[4]表明，较之昂贵、有创的“金标准”CAG，相对低廉、无创的CTCA评估中危稳定型胸痛患者的准确性更高、并发症更少，且心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的风险相似。尽管CTCA具有上述优势，却无法量化心肌缺血的严重程度；
而基于CTCA的FFR类无创性生理学指标，则可较好地弥补其不足。
基于CTCA的FFR类指标[如CT-FFR、CT-定量血流分数(CT-quantitative flow ratio, CT-QFR)等]是崭新的无创性检测体系，在获得冠脉三维图像基础上，利用人工智能和仿真技术算法模拟个性化冠脉解剖与血流信息，通过计算流体力学方法获得目标血管的FFR数值。基于CTCA的FFR类指标可提供比单纯CTCA更精确的评估，从而辅助临床医生确定哪些病变需要进一步侵入性检查。
目前，已有多项大型临床研究验证了CT-FFR的临床价值，最具代表性的试验为DISCOVER-FLOW[5]和DeFACTO[6]。DISCOVER-FLOW研究证实，与FFR相比，CT-FFR检测心肌缺血的准确度达到84%，较单纯CTCA检查的准确度提高了25%。DeFACTO研究结果也证实，对冠脉中度狭窄的患者，CT-FFR较CTCA显著提高诊断的准确性。此外，以上两项研究均证明，CT-FFR和FFR具有良好的相关性。DOUGLAS的研究[7]进一步证实，通过CT-FFR筛选适合CAG的患者可获得更安全的长期预后。
既往有学者对CT-QFR的诊断性能进行探索。LI等[8]的研究纳入167例患者的191支血管，以FFR为参考，进行CT-QFR和QFR的配对比较。与QFR相比，CT-QFR与FFR的相关性略低，差别无统计学意义(r=0.87vs0.90,P=0.110)。CT-QFR 诊断性能略低于QFR；
两者曲线下面积(area under curve, AUC)之间的差别无统计学意义(0.94vs0.97,P=0.095)。CT-QFR鉴别FFR值≤0.80患者的诊断准确率为88%,表明CT-QFR 诊断有功能学意义的冠脉狭窄表现良好，诊断性能略低于QFR。
CT-FFR类产品结合了CTCA和FFR或QFR的优势，不仅可在导管室外提供冠脉的形态学及功能学检查结果，也可为临床下一步诊治计划提供更加详尽的决策依据。但基于CTCA的FFR类产品受限于CTCA的成像质量，准确度逊于其他的功能学指标，需要后续产品不断迭代升级提高其准确度。近期，国内也有多家医疗器械厂家研发出多款基于CTCA的FFR类指标的检测设备，并实现了临床应用转化。2020年发表在JACC子刊上的冠脉生理学最新临床综述[9]总结了常用的几种基于CTCA的FFR产品及其诊断性能。今后仍需更多的大型临床研究来证明CT-FFR类产品指导PCI对患者的预后是否安全有效。
1.2 基于其他影像学的血流储备评估工具 其他影像学如单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography, SPECT)、正电子发射断层显像(positron emission tomography, PET)和磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)等均可用于评估心肌血流及CFR，只是三者对心肌感兴趣区域(region of interest, ROI)成像方式不同，使用的显影剂不同，但均使用测量应激时的心肌血流量(myocardial blood flow, MBF)与静息时的MBF的比值得出CFR。
SPECT、PET及心血管磁共振(cardiovascular magnetic resonance, CMR)等影像学工具衍生的CFR指标评估冠脉血流储备的能力如何？LI等[10]纳入了34例单支中度冠脉狭窄的可疑或稳定型冠心病患者，结果表明SPECT衍生的CFR与FFR呈中度相关性(r=0.505,P=0.003)。以FFR为参考，CFR准确性为87.9%。MANABE等[11]的综述表明，PET可定量评价CFR，其衍生的CFR指标在多支冠脉病变患者中与FFR存在中度一致性，CFR与FFR的一致性不强可能是因为CFR还受到微血管病变等多方面因素的影响。SCHWITTER等[12]的研究结果显示，PET和CMR得出的CFR一致性良好。近年来的研究[13-14]表明，CMR衍生的CFR指标是已知或疑似冠脉疾病患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)的独立预测因素。
SPECT、PET及CMR等影像学工具衍生的CFR能较好地评估冠脉血供能力。但较之 CT-FFR或CT-QFR，CFR不仅受冠脉狭窄的影响，还受冠脉阻力、冠脉侧支循环、冠脉血管扩张及微循环阻力等多种因素的影响[11,15-17]，其鉴别单纯冠脉狭窄所致血流储备受损的特异性不强，故目前上述工具的临床使用率较低。
2.1 充血压力比值(hyperemic pressure ratio, HPR)
2.1.1 FFR的定义 FFR最早于1993年由DE BRUYNE等[18]提出，被定义为一种通过测定压力的变化来推算冠脉血流情况的检查指标。在目前评估冠脉狭窄的指标中，FFR是判断冠脉缺血程度的“金标准”，其定义为冠脉狭窄处远端的压力(Pd)与主动脉近端的压力(Pa)的比值，狭窄远端压力可通过压力导丝在冠脉最大充血状态下(通过冠脉内或静脉内注射血管扩张药物，如罂粟碱、腺苷或三磷酸腺苷)测得。正常冠脉血流阻力很小，FFR的正常值为1.0；
而当冠脉有狭窄病变时，FFR<1.0；
当FFR=0.5时，该冠脉血流供应只有正常时的50%。
2.1.2 FFR指导精准治疗 FFR可精准指导PCI决策。稳定型心绞痛患者造影发现>50%狭窄病变时，该如何选择治疗策略？FAME研究[19]和FAME-2研究[20]的2～3 a及5 a随访结果给出的答案是：先查FFR，后做决策。若FFR<0.75，则行PCI；
若FFR>0.80，则可采用药物治疗。DEFER研究[21]是一项FFR指导低危稳定型心绞痛患者延迟PCI的随机临床试验。该研究在全球14家中心招募了325例合格的稳定型心绞痛患者，造影均可见狭窄程度>50%的病变但无明显的心肌缺血症状。所有患者先行FFR检查，后按FFR结果随机分为延迟PCI组(FFR≥0.75，n=91)、PCI组(FFR≥0.75，n=90)和参照PCI组(FFR<0.75，n=154)。5 a的随访结果显示：总体事件率<1%，延迟PCI组与PCI组的心源性死亡和心肌梗死发生率差别无统计学意义，心绞痛症状发作频率也相似。随访15 a时，92%患者完成随访，延迟PCI组与PCI组的死亡和再次血运重建发生率比较，差别无统计学意义，前组的心肌梗死发生率更低。两组患者心源性、非心源性和不明原因死亡发生率比较，差别无统计学意义。延迟PCI组的心肌梗死发生在非靶血管。上述研究结果已确定FFR判断心肌缺血的标准并用于指导临床决策。FFR判断心肌缺血的阈值为0.80、灰区范围为0.75～0.80。当FFR<0.75 时，应行血运重建、临床获益确切；
当FFR>0.80 时，则推荐进行药物治疗；
当FFR为0.75～0.80，术者应结合临床情况及该血管血运重建的收益进行综合评估、以确定合适的治疗方案。随着FFR临床证据的不断累积，中国[22]、欧洲[23]和美国[24]的冠脉介入指南均以I，A级推荐使用FFR指导PCI。
2.1.3 FFR评估术后效果 KASULA等[25]纳入了390例稳定型缺血性心脏病(stable ischemic heart disease, SIHD)和189例急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)患者，对其进行了(2.4±1.5) a的随访。结果发现，术后FFR最佳截断值≤0.91可以很好预测ACS患者的MACE(30%vs19%,P=0.03)，这表明可以对ACS患者进行术后FFR评估，并进行干预以减少患者的远期事件。多项研究[26-27]显示，较高的PCI术后FFR值与较低的血运重建发生率及较少的MACE相关，表明术后FFR可以预测冠心病患者的长期结果。
2.1.4 FFR与其他功能学指标 既往许多研究利用FFR为参考标准，对比其他功能学指标的诊断性能。MEHTA等[28]的研究纳入85支血管，血管FFR中位数为0.88，相关性分析显示QFR(r=0.801)、瞬时无波形压力比值[(instantaneous wave-free ratio, iFR),r=0.710]、舒张期压力比值[(diastolic pressure ratio, dPR),r=0.716]和DILEMMA评分(r=0.623)均与FFR相关(P<0.001)。对FFR阳性的血管进行预测时，各个指标的AUC不同，分别为QFR(0.947)、iFR(0.880)、dPR(0.883)和DILEMMA评分(0.916)。研究结果表明，以FFR为参考标准，QFR较iFR等其他功能学指标表现更好。TANIGAKI等[29]以FFR为参考标准，比较QFR与CT-FFR的诊断价值，结果显示QFR与FFR高度相关(r=0.78)，而CT-FFR与FFR中度相关(r=0.63)。QFR预测FFR阳性的诊断准确率为85%，而CT-FFR则为76%。QFR较CT-FFR具有更高的诊断准确率。尽管测量QFR与FFR的方法不同，但由于两者的计算方式最接近，所以两者相关性最佳。
综上所述，FFR及其大量的研究使得PCI从造影评估时代逐渐进入了功能学评估时代，在冠脉病变治疗决策中，FFR的最大作用在于筛选适于介入干预的病变，尚可对介入效果进行评估优化及术后事件预测，降低患者的远期事件风险，这是对传统CAG评估方法的重要补充，为实现个体化精准PCI夯实了基础。应当指出的是，尽管FFR可作为判断冠脉病变严重程度及制订精准治疗策略的重要参考依据，但FFR无法提供解剖信息，准确度受到微循环功能障碍、血管扭曲及侧支循环等影响[30-31]，且是一项有创、复杂和昂贵的检查，故其临床广泛应用受限，临床实际使用率不足1%。因此，寻找更安全便捷的FFR测量替代方法势在必行。
2.2 非充血压力比值(non-hyperemic pressure ratio, NHPR) NHPR的定义是在不注射腺苷等冠脉充血药物时对冠脉狭窄进行功能学评估的临床指标。与HPR(FFR)相比，NHPR操作更加简便，无需使用血管扩张药，避免了药物的不良反应。以下简要介绍常用的NHPR评估方法、相关研究结果及临床应用。
2.2.1 iFR iFR定义为舒张期无波形间期狭窄远端平均压力与平均动脉压之比。理论上，在心动周期某段期间冠脉内压力与血流量呈比例关系时，跨狭窄段的压力比值即可反映冠脉狭窄的严重程度。因此，若能识别并确定该段时间，即可获得无需腺苷等血管扩张剂的压力指数以评价冠脉病变程度，如此可有效节省时间、减少药物副作用、改善导管室工作效率。
ADVISE研究[32]是基于上述背景开展的iFR评价冠脉狭窄程度的临床试验，共纳入157处狭窄病变，分两部分。第一部分在39处狭窄中，测量狭窄远端冠脉内压力和血流速度；
第二部分在118处狭窄中，只测量冠脉内压力，分别在基线和注射腺苷血管舒张下进行测量。研究结果显示：无波形间期始于舒张期起始后(112±26) ms、持续(354±79) ms(占3/4舒张期)。腺苷诱发的最大充血状态与无波形间期的阻力幅度[(302±315) mmHg×s/mvs(284±147) mmHg×s/m,P=0.70](1 mmHg=133.3 Pa)、变异程度[(0.08±0.06)vs(0.08±0.06),P=0.96]比较，差别均无统计学意义；
iFR与FFR比较，两者呈高度相关(r=0.9,P<0.001)；
若以FFR=0.80为界值定义阳性结果，则ROC曲线得出iFR界值为0.83时的诊断效率最高，AUC为93%、阳性率为91%、阴性率为85%、敏感度为85%、特异性为91%。
DEFINE-FLAIR[33]和iFR-SWEDEHEART[34]的研究再次印证了iFR与FFR具有高度的相关性，且发现iFR阈值为0.89与FFR阈值为0.80时指导血运重建的价值相当。上述两项研究证据也表明，iFR指导的血运重建与FFR指导的血运重建，均有较好的临床预后。鉴于iFR与FFR临床应用价值的高度一致性，2018年欧洲心肌血运重建指南[23]将iFR与FFR并列I，A类推荐，用于指导冠脉血运重建。相较于FFR，iFR具有无需腺苷、手术时间短、患者不良手术体征和症状发生率较低、精准度较高等优势，可作为替代FFR的功能学指标。但是iFR仍需要压力导丝，所以并未降低患者的费用，且存在压力导丝所致并发症的风险。
2.2.2 静息Pd/Pa静息Pd/Pa较FFR更简单地评估冠脉狭窄的严重程度。RESOLVE研究[37]证实，静息Pd/Pa和iFR与FFR相比，准确度可达到80%。多个研究[38-39]证明，静息Pd/Pa与iFR测值的相关性良好，且其预测MACE风险的准确性与iFR相当。因此，静息Pd/Pa可能是一种更加简单、实用、安全的非充血冠脉生理学评估指标，但仍需更多大规模的临床研究加以验证。
2.2.3 对比剂诱导的压力比值(contrast-induced fractional flow reserve， cFFR) 为了减少血管扩张剂的副作用，有学者提出可通过对比剂诱导冠脉舒张的方法来代替血管扩张剂使冠脉呈现充血态。一项入组488例患者的研究[40]初步证明了cFFR与FFR值的一致性高，两者用于指导血运重建时MACE的发生率差异较小、预后相似。然而，至今尚未有大型随机临床研究来验证cFFR的有效性。
2.2.4 其他NHPR评估方法 除iFR、静息Pd/Pa和cFFR外，还有静息全周期比值(resting full-cycle ratio, RFR)、dPR等。各种NHPR功能学评估方法均各有利弊，临床上应根据实际情况选择合适的方法进行评估。
值得一提的是，尽管NHPR进一步简化了HPR的评估方法、提高了临床可用性，但基于压力导丝的冠脉生理学评估技术仍需增加额外的导管操作、手术时间及检查费用，尚难广泛应用于临床。鉴于CAG指导血运重建仍然是当今临床决策的基石，倘若能开发出一种基于CAG的FFR类指标，则更加契合临床场景和实际需求。
2.3 基于造影的FFR 基于造影的FFR技术，也称为计算血流分数。国际上共有3种基于造影的FFR技术：中国博动医疗的QFR、以色列CathWork公司的FFR-angio和荷兰Pie Medical公司的Vessel-FFR。QFR是国内原创的基于CAG的计算冠脉生理学技术，通过对CAG图像进行分割及三维重建，结合血流动力学分析，可获得冠脉解剖结构学和生理功能学的同步评估，从而有助于临床精准PCI策略的制订和疗效优化。QFR在PCI中的应用场景及其价值可以总结为：(1)术前评估。QFR功能学评估以及基于QFR的功能性SYNTAX 评分[41]能有效识别高危患者，帮助制订更有效的治疗决策。(2)术中指导。FAVOR Ⅲ China的研究[42]显示，QFR指导PCI与传统CAG相比，可发现19.6%造影显示严重狭窄但不存在功能性缺血，及4.4%造影显示狭窄不严重但存在功能性缺血的患者，且QFR指导的PCI组预后更好。(3)术后评估。基于QFR的功能性残余SYNTAX评分[43]评判的不完全血运重建组患者MACE风险显著增高，故具有更好的术后预测价值。(4)介入优化。虚拟支架(残余QFR)技术可在术前预测术后QFR值，有助于术者制订最佳干预策略，具有预后价值[44]。
QFR研发成功后已积累了大量的临床证据，其中有代表性的临床试验为FAVOR系列试验。FAVOR Pilot研究[45]入组84支中度狭窄病变血管,证实了QFR与FFR具有较高的一致性，QFR的诊断准确率达到86%；
与单纯CAG相比，可以提高21%的诊断准确度。FAVOR Ⅱ China研究[46]是一项前瞻性多中心临床研究，纳入了308支血管狭窄程度30%～90%、参考血管直径≥2 mm的患者，使用基于压力导丝的FFR为参考标准，评价在导管室中实时测量QFR诊断冠脉狭窄病变的一致性，研究结果显示，QFR与FFR诊断的一致性高达92.7%。新近发表于Lancet的FAVOR Ⅲ China[42]是一项在中国26家医院开展的大型多中心随机对照临床试验，共纳入3 825例患者，将入组患者随机分配到QFR指导组(仅在QFR≤0.80时行PCI)或血管造影指导组(基于标准目测血管造影评估)，主要终点是患者1 a的MACE发生率，包括全因死亡、心肌梗死或缺血导致的血运重建。研究结果表明，与术者目测的血管造影指导的PCI组患者相比，QFR技术指导的PCI组患者的1 a MACE事件风险较低，主要原因在于QFR指导组患者的心肌梗死和缺血导致的血运重建发生率较低。QFR这一国内原创的基于CAG的计算冠脉生理学技术，能够在术前指导冠心病患者PCI治疗，并降低其远期事件风险。QFR凭借其无需腺苷充血(副作用少)、无需压力导丝(费用低)、可回顾性分析及精确度高等特点，较其他生理学指标在临床实践及科研中有着巨大的优势，可使医院、医生及患者三方获益。QFR无疑是很好的功能学指标，但也需要更多的前瞻性临床研究去完善QFR的使用场景。
目前，第二代QFR即基于Murray定律的QFR(murray law-based quantitative flow ratio, μQFR)已面世。μQFR借助人工智能赋能、仅需单个CAG投照体位便能快速准确分析目标冠脉主支及其主要分支的QFR数值，分析过程历时约 1 min (接近于实时分析)，进一步提高了导管室冠脉生理学评估的可行性和可用性、分析效率和分析精度，有望成为指导和优化PCI的必备手段。
2.4 腔内影像冠脉功能学评估 IVUS和OCT是目前最常用的腔内影像学检查手段。这两种手段均可以直接反映血管腔及管壁结构情况、提供准确的病变及血管解剖学图像。近年来，腔内影像学检查不断普及，精准介入概念备受关注，如何在腔内影像学和功能学双重指导下更加精准地实施PCI，已成为研究热点。
随着冠脉计算生理学与腔内影像学检查的联合应用，已开发出基于OCT的冠脉FFR评估技术(optical coherence tomography-based optical flow ratio, OFR)和基于IVUS的冠脉FFR评估技术(intravascular ultrasound-based ultrasonic flow ratio, UFR)。OFR和UFR在临床中的应用实现了结构与功能同步评估的跨界，仅需要1次检查就可以获得冠脉影像学和功能学的全面信息。近期的几项研究证明OFR、UFR与FFR的相关性良好。针对FFR<0.80的病变，OFR诊断的准确性达到92%[47]，UFR不仅敏感度高达89%、特异度92%，阳性和阴性预测值的准确度也分别达到80%和96%[48]。腔内影像学和功能学合二为一，在指导复杂病变的治疗中具有独到的优势，随着证据的积累，UFR及OFR有望成为新一代的精准PCI的工具。
与单纯的CAG相比，冠脉功能学评估能更准确地甄别有缺血意义的病变，并使之从血运重建中获益。在导管室外，CCTA与基于CTCA的FFR类指标的结合有望为临床提供更多的决策依据；
在导管室内，FFR是公认的评估冠脉病变对血流影响程度的“金标准”，但FFR测量技术复杂、需使用昂贵耗材和血管扩张剂等局限性制约了其临床普及应用。尽管基于FFR原理的多种非充血功能学评估方法可弥补但并不能完全避免FFR检查缺点，故仍难以广泛应用于临床。基于造影的QFR可规避FFR检查的技术缺点，并凭借其无创性、准确性和便捷性而有利于广泛临床应用。此外，腔内影像学与功能学融合可进一步优化诊断模式，从而实现更精准的PCI。