韩 冬，沈 聪，王卓楠，于 楠，段小艺*
(1.西安交通大学第一附属医院PET-CT中心，陕西 西安 710061；
2.陕西中医药大学附属医院医学影像科，陕西 咸阳 712021)
20%～25%的乳腺癌呈人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2， HER2)高表达[1]，此类肿瘤侵袭性强、复发率高，患者生存期短。抗HER2靶向治疗现已改变了乳腺癌诊治模式，治疗前判断HER2表达状态对评估预后和选择靶向药物具有重要意义[2]。18F-FDG PET/CT显像可用于诊断乳腺肿瘤、分期、再分期及评价疗效，但以其传统代谢参数预测HER2表达状态存在局限性[3-4]。PET/CT影像组学用于乳腺癌分子分型展现出巨大潜力[5]。本研究观察18F-FDG PET/CT影像组学判断乳腺癌HER2表达状态的价值。
1.1 研究对象 回顾性分析2016年10月—2020年6月100例于西安交通大学第一附属医院经病理确诊的女性浸润性乳腺癌患者，年龄20～84岁，平均(49.1±12.3)岁。纳入标准：①免疫组织化学(immunohistochemistry， IHC)或原位杂交(in situ hybridization， ISH)检测结果完整；
②18F-FDG PET/CT显像数据完整。排除标准：①病灶直径<5 mm或多发病灶；
②PET/CT显像前已接受乳腺局部或全身性治疗，或曾接受有创检查；
③无法判断肿瘤HER2表达状态 。参照乳腺癌HER2检测指南[3]，根据IHC及ISH结果将患者分为HER2(+)组[28例，IHC(+++)/IHC(++)且ISH(+)]及HER2(-)组[72例，IHC(-/+)/IHC(++)且ISH(-)]。
1.2 仪器与方法 检查前嘱患者至少禁食6 h，控制其空腹血糖<12.0 mmol/L。经肘静脉注射18F-FDG显像剂(本院合成，放射化学纯度>95%，剂量3.7 MBq/kg体质量)60 min后，以Philips Gemini TF PET/CT扫描仪行全身PET/CT显像，扫描范围自颅顶至大腿中上段，PET采集7～10个床位，1.5分钟/床位。以CT对PET进行衰减校正，采用迭代算法重建图像；
测量肿瘤最大标准摄取值(maximum standard uptake value， SUVmax)及其标准差(standard deviation， SD)、平均标准摄取值(mean standard uptake value， SUVmean)和肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume， MTV)。
1.3 病灶分割及影像组学特征计算 将标准化后的PET图像导入ITK-Snap v.3.4.0软件，由1名具有8年以上工作经验的影像科医师手动分割乳腺癌ROI，以“磁力”套索勾画病灶ROI(包含坏死及钙化区域)；
之后由另1名具有13年以上工作经验的高年资医师手动加以修正(图1)。应用Philips影像组学工具获取病灶的影像组学特征，包括直接特征、间接特征、小波变换特征、对数变换特征及梯度滤波特征[6]。采用最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator， LASSO)对影像组学特征进行降维，计算降维后的影像组学特征及其系数的线性加权，获得肿瘤的影像组学风险评分(radiomics risk score， RRS)。分别计算修正前和修正后肿瘤ROI的影像组学特征，计算组内相关系数(intra-class correlation coefficient， ICC)，对ICC>0.75的特征值取平均值，用于分析勾画病灶ROI的异质性。
图1 患者女，33岁，左侧乳腺癌，HER2(-) A.胸部轴位PET图示乳腺癌原发灶(箭)；
B.乳腺病灶ROI
1.4 统计学分析 采用SPSS 25.0及R语言(v.3.6.3)软件。以频数表示计数资料，组间以χ2检验或Fisher精确概率法进行比较。以±s表示符合正态分布的计量资料，组间行独立样本t检验；
不符合者以中位数(上下四分位数)表示，行Mann-WhitneyU检验。针对组间差异有统计学意义的参数绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲线，计算曲线下面积(area under the curve， AUC)，评价其判断乳腺癌HER2状态的效能。采用Bootstrap 1000有放回重复抽样对各指标AUC进行内部验证，计算校正AUC；
根据最大约登指数选择所对应的最佳诊断阈值，并计算敏感度及特异度。采用DeLong检验比较校正AUC。以决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)评价各指标带给患者的净获益。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 基本资料及PET/CT参数 组间患者年龄、月经状态、肿瘤位置及大小、形态等差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。HER2(+)组病灶SUVmax、SUVmean及SD均大于HER2(-)组(P均<0.05)，组间MTV差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。
表1 100例乳腺癌患者基本资料
表2 100例乳腺癌患者18F-FDG PET/CT参数
2.2 影像组学分析 对ICC>0.75的影像组学特征取均值后，以LASSO进行回归降维，经交叉验证确定最优lnλ为-2.85；
最终将704个特征降维为10个非零系数的特征(图2)。HER2(+)组RRS为-0.85(-1.01，-0.29)，HER2(-)组为-1.16(-1.28，-1.02)，前者大于后者(Z=4.473，P<0.001)。
图2 以 LASSO算法筛选的判断乳腺癌HER2表达状态的影像组学特征 A.回归系数图；
B.交叉验证图
2.3 诊断效能 以RRS判断乳腺癌HER2状态的AUC大于病灶SUVmax、SUVmean及SD(Z=2.006、2.479、2.350，P均<0.05)，见表3。DCA结果表明，RRS可在较大概率阈值范围内带给患者更多净获益，见图3。
图3 PET参数及影像组学判断乳腺癌HER2状态的决策曲线 [全部：假设全部为HER2(+)；
无：假设全部为HER2(-)]
表3 PET参数及影像组学判断乳腺癌HER2状态的效能
表达HER2与否及其表达水平直接影响选择乳腺癌靶向药物及其疗效。现阶段主要通过对穿刺活检或术后病理学标本行IHC和/或ISH检测而判断肿瘤HER2表达状态，有关18F-FDG PET/CT与乳腺癌HER2表达关系的研究较少，且结论并不一致。KITAJIMA等[7]报道，根据乳腺癌的SUVmax可预测其HER2表达状态，截断值取6.7时，AUC为0.704，诊断敏感度和特异度分别为65.4%和75.2%；
另一项研究[8]以10.05为截断值，其诊断敏感度和特异度为62.9%和67.4%。另一方面，也有研究[7]认为根据常规PET参数无法预测乳腺癌HER2状态；
并有学者[9]认为SUVmax与HER2状态无明显相关。本研究HER2(+)组病灶SUVmax、SUVmean及SD均大于HER2(-)组，但组间MTV差异无统计学意义，提示SUVmax、SUVmean及SD对于判断HER2状态有一定价值，但诊断效能均不高，与近期研究[10]结果相符，可见传统PET参数判断HER2状态存在局限性。
MOSCOSO等[11]进一步研究发现，以乳腺癌纹理参数鉴别其HER2表达状态的AUC(0.63～0.66)低于SUVmax及SUVmean(0.71及0.71)。HA等[12]从73例局部晚期乳腺癌PET图像中提取病灶纹理特征进行无监督聚类，发现3个肿瘤簇与HER2状态无明显相关。张宇帆等[13]缩小观察范围，对IHC(++)的乳腺癌进一步行ISH，结果显示传统PET参数及CT影像组学参数均不能鉴别此类乳腺癌的HER2状态；
进一步提取PET影像组学特征，发现灰度均值、相关性、对比度、惯性及逆差矩有一定鉴别价值，其中对比度AUC最高，为0.65。上述研究结果及本研究结果均显示，无论18F-FDG PET/CT传统参数、纹理分析或影像组学单一参数均无法提供较好的诊断效能。
本研究针对PET图像提取704个肿瘤影像组学特征，经筛选最终获得10个特征；
其中仅1个经由高斯滤波器的拉普拉斯算子获得，系数较小、对RRS的影响亦较小，其余9个特征均为经小波变换、采用低通滤波函数L和高通滤波函数H将原始图像在三维方向上分解为不同分辨率的图像后重新计算获得的高阶特征。上述9个特征中有6个的系数较大，分为两类：一类为一阶强度特征，包括经两种强度滤波的最大值及第90百分位数，均反映乳腺癌核素浓聚程度，核素浓聚越高，数值越大；
另一类为基于灰度依赖性矩阵和灰度游程矩阵的纹理特征，包括大依赖低灰度强调、长游程高灰度强调及长游程低灰度强调，分别用于测量具有较低灰度值的大相关性联合分布及较高、较低灰度值长游程长度联合分布，可反映目标组织纹理的均匀性，数值越大提示肿瘤摄取越高，且摄取范围更均匀。基于以上影像组学特征计算得出的RRS判断乳腺癌HER2状态的AUC高于SUVmax、SUVmean及SD，且在较大概率阈值范围内使患者得到更多净获益。
本研究的主要局限性：①样本量少，未能设置独立验证集，但为避免模型过拟合，以有放回的重复抽样的统计方法进行内部验证，最终获得的校正AUC与初始AUC差异较小；
②样本量分布不均，可能存在偏倚，但根据专家共识[14]，所获结果基本符合临床实际状况；
③多数病灶CT表现为等密度，无法准确勾画ROI，故未提取CT影像组学特征。
总之，18F-FDG PET/CT影像组学判断乳腺癌HER2表达状态具有一定价值，可为乳腺癌分期、再分期、选择靶向治疗及预后判断提供参考。
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