何燕芳， 马燕花， 张旭霞， 王 莉
患者，女，59岁，2021年4月在外院体检发现“右肺占位”。于2021年7月就诊于西安某医院行正电子发射型计算机断层扫描显像(PET-CT)检查提示“右肺中叶紧贴心包区结节样病变”，大2.0 cm×2.1 cm×2.0 cm，呈放射性异常浓聚，SUV最大值9.9、平均值6.4；
右肺下叶背段2段结节，长径分别为0.4 cm、0.6 cm，均未见放射性异常浓聚。根据检查结果，考虑诊断肺恶性肿瘤。排除手术禁忌证后，于2021年7月14日行右肺癌根治术。手术过程顺利，术后持续低热半个月，抗感染治疗无效。出院后体温逐渐降至正常。术后病理(右肺中叶切除标本)结果示：(1)右肺中叶周围型浸润性黏液/非黏液混合型腺癌；
(2)支气管残端未见癌组织；
(3)另送(第11组)淋巴结(0/1)未见转移癌。肿瘤细胞免疫标记结果：TTF-1(+)、NapsinA(+)、CK7(+)、CK18(+)、Ki-67(+，局部约20%)、MLH1(+)、PMS2(+)、MSH6(+)、MSH2(+)。ALK基因阳性。于2021年9月2日(术后48 d)院外口服克唑替尼250 mg，2次/d靶向治疗，服药后恶心，腹胀不适。于2021年9月10日体温再次升高(38.1～39.2 ℃)，无寒战，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻，自服头孢类抗生素、退热药物(具体不详)后体温降至正常，腹胀不适逐渐加重。于2021年9月14日自行停克唑替尼靶向治疗药物。2021年9月18日收住我院肿瘤内科。1个月内体重减少约2 kg。既往史：慢性乙型肝炎病史。查体：体温36.7 ℃，脉搏91次/min，呼吸20次/min，血压141/76 mmHg。患者呈贫血面容，多数牙齿片状脱落，配戴义齿，上腹部饱满，腹壁静脉曲张，脾肋下触及一横指，移动性浊音阴性，肝肋下未触及。血沉86 mm/h，白介素-6 32.47 pg/ml，降钙素原0.117 ng/ml，均升高。细胞角蛋白19片段测定3.31 ng/ml，稍高于正常值。胸部增强CT检查结果示：结合病史右肺癌术后改变，右肺中叶支气管未见明显显示，右肺门见高密度吻合线影及不规则低密度影，增强扫描未见明显强化。纵隔及双侧腋窝多发肿大淋巴结，双肺支气管血管束紊乱，肺野透光度尚可，双肺胸膜下见絮状高密度影，右侧叶间胸膜增厚，右侧胸腔积液。见图1。腹部增强CT+全腹平扫MR检查示：肝脏大小、形态尚可，增强扫描肝实质信号不均匀强化；
肝S6段见结节状低密度影，脾大；
肝内见多发类圆形稍长T1稍长T2信号影，边界清，信号尚均匀，增强扫描无强化，较大者直径约12 mm；
肝内外胆管无明显扩张；
肝周见弧形长T2积液影；
脾脏体积增大，其内可见斑片状稍长T1稍短T2信号影，增强扫描无强化，边界尚清，腹腔内见长T2积液影。见图2。患者入院后持续发热，体温在38.5 ℃左右，呈不规律热型，抗感染治疗效果不佳。详细追问病史：患者自述约30岁开始牙齿疼痛不适，呈片状脱落伴口干，近年来口干明显加重，并反复发生上呼吸道感染。完善自身抗体全套检查：核小体抗体弱阳性、CENP B阳性、抗核抗体(IIF法)阳性、抗SSA抗体阳性、抗SSB抗体阳性、抗R0-52抗体阳性；
免疫球蛋白：IgG 35.60g/L、IgM 4.42 g/L、补体C3 0.52 g/L。多学科诊疗(multidisciplinary treatment,MDT)：(1)肿瘤内科：结合病史，发热的病因考虑：①感染；
②肿瘤复发；
③克唑替尼的不良反应；
④自身免疫病。(2)免疫风湿科：根据病情分析，完善免疫球蛋白IgG分类，IgG4分类，眼干三项，涎腺彩超，排除是否为干燥综合征(Sjögren′s syndrome,SS)、IgG4病、淋巴细胞增质性疾病。(3)消化科：考虑肝硬化，继续完善相关检查。免疫球蛋白IgG4：0.138 g/L，在正常范围内。涎腺超声检查结果示：门脉主干内径13 mm，为入肝血流，平均流速12 cm/s。双侧腮腺、颌下腺回声欠均匀，左、右侧颌下腺区分别可见大17 mm×6 mm、27 mm×6 mm淋巴结回声，边界清，形态规则，门结构清，左、右侧腮腺内分别可见大4 mm×2 mm、5 mm×3 mm淋巴结回声，边界清，形态规则，腺体内见稀疏彩色血流信号。眼干三项检查结果：(1)双眼干燥；
(2)双眼睑腺板腺体功能障碍。胃镜检查：距门齿30 cm见四条直线形曲张静脉，延伸至贲门部，表面红色征阴性。胃窦黏膜变薄，黏膜下血管网透见，萎缩边界局限于胃窦。乙肝三系统：HBsAb(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)；
乙型肝炎DNA：HBV-DNA<5.000E+02 IU/ml，在正常参考值范围内。MDT结论：(1)右肺腺癌术后(肿瘤稳定)；
(2)原发性干燥综合征(primary Sjögren′s syndrome,pSS)；
(3)肝硬化失代偿(食管静脉曲张、脾大、腹水)。治疗上因患者SS处于活动期，肝功能失代偿暂不能耐受抗肿瘤治疗，给予甲泼尼龙24 mg/d，硫普罗宁钠0.2 g/d，人血白蛋白20 mg/d静滴；
利血生片20 mg，枸橼酸钾颗粒1.45 g(2次/d)，熊去氧胆酸胶囊250 mg(3次/d)，螺内酯片40 mg/d(2次/d)，雷贝拉唑10 mg/d口服。经保肝、护胃、利尿、补钾，纠正低蛋白血症等治疗后患者好转出院。
ⓐ右肺癌根治术后改变(红色箭头所示)；
ⓑ纵隔肿大淋巴结(红色箭头所示)
ⓐ肝内结节状低密度影(蓝色箭头所示)，脾脏增大(红色箭头所示)；
ⓑ肝内多发囊肿(蓝色箭头所示)，脾脏体积增大(红色箭头所示)
2.1SS是一种以淋巴细胞浸润外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫性结缔组织病(connective tissue disease，CTD)[1]，临床表现以口干、眼干和猖獗性龋齿为主。其可分为pSS和继发性SS两类。前者指不具有另一诊断明确的CTD，后者是指继发于另一诊断明确的CTD(如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等)[2]。SS好发于中年女性，侵犯泪腺和唾液腺等外分泌腺体，导致腺体结构破坏和分泌功能缺陷，也可累及其他重要内脏器官(如肺、肝、胰腺等)[3]。在pSS患者中，气道疾病和实质疾病占主导地位[4]。近年研究显示，与其他疾病相比，CTD患者肺癌的发病风险明显升高，且有些临床特征并不典型，易被忽视而漏诊，肺癌可发生于CTD发病前、发病中或发病后[5]。Kang等[6]对2012年1月至2014年12月期间登记的pSS患者进行跟踪调查(直到2015年12月或出现任何恶性肿瘤)，发现在50岁以上的pSS患者中，除了非霍奇金淋巴瘤外，口咽癌、甲状腺癌和肺癌等实体癌的风险也会增加。Xu等[7]对1993年1月至2010年12月在北京协和医院就诊的2 096例SS患者的研究发现，肺癌发病率为0.477%(10例)，最常见的病理类型为腺癌(9例，占90%)，其次是小细胞肺癌(1例，占10%)，发病年龄为48～76岁，多为女性。以上特征与本患者相符合，可考虑本患者是继发性SS肺腺癌。患者手术前影像检查均未发现肝硬化，仅2月余进展为肝硬化失代偿期。根据既往文献报道，肝硬化最常见的病因是慢性乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、酒精相关性肝病和非酒精性脂肪肝病[8]。本患者既往有慢性乙型肝炎病史，但其乙肝病毒DNA未复制，不足以导致肝硬化，且没有丙型肝炎病毒感染史、饮酒史和肥胖病史。患者曾服用克唑替尼，该药临床用于治疗局部晚期或转移性的非小细胞肺癌[9]。因此，考虑药物性肝损伤导致肝硬化。一项纳入70例克唑替尼不良反应的研究中，最常累及肝胆系统损害(37.9%)、消化系统损害(24.2%)、泌尿系统损害(9.7%)、血液和循环系统损害(8.9%)[10]。克唑替尼导致肝硬化的报道国内外较少见。综合考虑诊断为自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)导致的肝硬化。AIH是一种针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G和γ-球蛋白血症、肝组织学上存在界面型肝炎为特点，如不治疗常可导致肝硬化、肝衰竭[11]。本患者pSS诊断明确，pSS可并发AIH，但以原发性胆汁性胆管炎多见。因患者自身原因未能行肝穿刺活检确诊。
2.2本病例提示临床医师对于不明原因发热的患者应详细询问病史，降低SS的漏诊率，尽早干预，尽早使用药物治疗；
在诊断肺癌时要筛查自身免疫性疾病，以防漏诊；
抗肿瘤治疗前对患者脏器功能进行全面评估，尤其是肝脏功能，防止肝损伤进一步加重。