胡重重，李获朋，刘天龙，佘锐萍，田纪景
(中国农业大学动物医学院，北京 海淀 100193)
戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus,HEV)是一种重要的人兽共患病病原，在全球范围内广泛流行。猪是HEV的重要自然宿主，自然感染率较高，通常为亚临床感染或与其他病原混合感染。HEV主要通过粪口途径在人和动物之间传播，国内外均可见人群HEV聚集性感染的报道。由此可见，HEV的流行不仅对畜牧业生产造成威胁，还严重危害人类的食品安全。因此，了解猪群HEV的流行情况和防控措施具有重要的公共卫生学意义。本文调研近年来HEV相关的研究进展，对HEV在猪群中的流行情况、传播方式、诊断和防控等方面展开论述。
关于HEV感染的最早记录是1955—1956年发生在印度新德里的一场大规模流行的水源性非甲非乙型病毒肝炎[1]。直到1983年，科学家通过免疫电子显微镜技术首次在志愿者的粪便中观察并鉴定到了病毒颗粒[2]。8年后，研究人员通过缅甸分离株测定到了该病毒的全基因序列，随后将其命名为戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus，HEV)[3]。2004年，国际病毒学分类委员会将其归入戊肝病毒科(Hepeviridae)。该科包括正戊肝病毒属(Orthohepevirus)和鱼戊肝病毒属(Piscihepevirus)，其中正戊肝病毒属主要感染陆生脊椎动物，包括A、B、C、D四个种，能够感染人类的HEV主要为HEV-A种，目前共发现8个基因型，即HEV1型～HEV8型。
1997年，Meng等[4]在美国的猪群中分离到了HEV毒株，这是首次从动物上分离到HEV毒株的报道，同时，研究人员发现其与人源HEV具有极高的同源性，且可感染黑猩猩和恒河猴，从而首次证实了HEV跨种间传播的可能性。此后，在猪养殖业比较发达的国家和地区都鉴定出了猪源HEV毒株，猪也成为公认的HEV最重要的自然宿主，且猪源HEV已被证实可以传播给人并引起人群戊型肝炎聚集性暴发[5]。研究显示，病毒基因组上ORF1片段的变异可能会导致其宿主适应性的改变[6]，但目前HEV跨物种传播的具体机制尚不完全清楚。
世界范围内普遍存在于人群和猪群中的人兽共患型HEV主要是HEV-3型和HEV-4型。HEV-3型主要分布在欧洲(如英国、法国、新西兰、西班牙、希腊、意大利)、美洲(如美国、阿根廷)、亚洲(如日本、中国、韩国)、澳州(如澳大利亚)等国家和地区，而HEV-4型主要集中在中国、印度以及东亚的一些国家和地区。迄今为止，我国多个省份和地区都进行了猪群HEV流行病学调查，结果显示，HEV在我国猪群中呈普遍流行的趋势[7-12]。葛胜祥等[12]对来自全国20个省共9 055只育成猪进行抗-HEV抗体检测，发现不同地区的阳性率差别较大，其中华东地区阳性率最高(88.7%)，华中地区最低(77.2%)，东南地区主要检出HEV-4型，HEV-3型检出较少。目前研究一般认为HEV-4型是我国猪场主要流行的基因型，研究人员对上海部分地区猪场进行跟踪调查后发现，受感染猪只HEV-3型的RNA阳性率差异较大(4.0%～20.0%)，而HEV-4型则维持在较高水平(30.0%～44.0%)[13]，说明不同基因型的HEV在猪中可能存在感染上的竞争差异。Li等[7]首次在我国陕西省一养殖场的猪精液中检测到了HEV的RNA，提示HEV可能通过人工授精在猪群中传播。现有研究已证实HEV可以在猪场中持续存在，猪场的混批饲养模式、粪尿的不当处理、畜舍及运输环境的污染、非商业化的自制饲料、啮齿动物的媒介作用等都可能是HEV在猪场中流行的重要风险因素[14]。
猪群HEV感染率与猪只年龄和生理状态密切相关。由于母源抗体的保护，初生仔猪较少感染HEV，2～3月龄仔猪的HEV阳性率较高，患病仔猪一般会表现出1～2周的病毒血症，并在接下来的3～7周内从粪便中大量排毒。而大部分育成猪虽然血清可能呈HEV-IgG阳性，但并不排毒，这可能是由于HEV抗体在猪体内可以长期存在，且一个猪群在饲养过程中如果不断有猪被感染，会使血清阳性率存在累积升高的现象[10]。Li等[11]在四川省展开研究，在其所调查的6个猪品种中，成华猪胆汁和粪便HEV RNA阳性检出率最高，但HEV感染率与猪品种的相关性仍需进一步研究。此外，有报道发现，经产母猪的HEV感染风险比预产期母猪高出约2.5倍[15]，这可能与分娩应激或妊娠期间高类固醇激素水平促进HEV复制有关[16]，但仍需进一步的研究加以证实。猪只自然感染HEV一般不表现明显的临床症状，病理组织学检查可发现存在弥散性或局灶性的肝脏坏死，且免疫功能低下的病例可能呈现慢性感染。值得注意的是，有研究发现HEV和猪繁殖与呼吸综合征病毒(Porcine reproductive and respiratory syndrome virus，PRRSV)或猪圆环病毒2型(Porcine circovirus-2，PCV-2)共同感染时，病猪临床症状会加重[17]，HEV是否是引起猪群其他疫病暴发的潜在因子亟待进一步深入研究。饲养环境和饲养方式也是影响猪群HEV流行情况的重要因素。有调查显示，普通养殖场猪HEV的感染率远高于SPF级猪养殖场，SPF级猪在普通养殖环境中饲养一段时间后亦会出现HEV感染[12]，提示我国部分养殖猪场现有的饲养方式和饲养环境可能易于HEV传播。
研究人员对屠宰场猪HEV进行流行病学调查发现，英国有21%的猪在屠宰时HEV RNA检测呈阳性[18]，新加坡在进口的活猪血清样本和屠宰猪的肝脏样品中也检测到了病毒核酸[19]，提示存在猪源HEV通过猪肉产品流向人类的风险。虽然HEV本身对外界的抵抗力不强，但屠宰场猪肉储存和运输时常用的冷链系统在一定程度上有助于延长猪肉中病毒的存活时间，可能造成携带HEV的肉产品流入消费市场，导致人群暴发戊型肝炎[20]。已有研究报道从市场销售的猪产品中检测到了HEV，且不同猪产品中HEV RNA检出率有一定差异，生猪肝和肝脏制品的检出率最高，而猪肉及其制品则相对较低[21]。目前有关我国消费市场中猪产品HEV携带率的研究较少。我国是一个猪肉消费大国，地域广泛，饮食习惯多样，全面深入地调查国内消费市场猪产品HEV的流行情况将有利于提高动物性食品安全监管水平，并为制定相应的公共卫生政策提供科学依据。
随着经济贸易全球化，疫病的传播也呈现全球化态势。一项关于HEV-4型在全球扩散历史的研究显示，HEV-4型最初起源于日本，随后扩散至我国，并进一步传播至亚洲其他国家和欧洲部分地区，提示HEV在全球的扩散可能与猪贸易与运输行业的发展有关[22]。多项研究表明，猪群HEV感染在全球范围内均呈现较高的趋势，我国猪群HEV IgG血清阳性率为48.0%(39.6%～56.9%)，HEV RNA阳性率为14.4%(10.7%～18.5%)[23]；
法国猪群HEV IgG血清阳性率高达65.0%(57.0%～74.0%)，肝脏中HEV RNA 阳性率为4.0%(2.0%～6.0%)[24]；
对美国2017—2019年间屠宰场猪HEV的检测发现，HEV RNA和血清IgG阳性率分别为6.3%和40.0%[25]。那么，如何在进出口贸易中避免HEV跨地区和国家传播也正成为全球性的公共卫生问题。
HEV主要经粪口途径或食源性传播。1986年在新疆维吾尔自治区暴发的疫情中，被病毒污染的水即为HEV传染源。有报道称在野外种植的草莓中曾检测到了猪源HEV-3型，而灌溉用水被确认为潜在的传染源[26]。2018年我国青岛某工厂发生的戊肝聚集性暴发就与该工厂食堂的猪内脏菜品未煮熟有关[27]，其他国家也有因食用生的或未彻底加热的猪肉而导致食源性HEV感染的类似报告，包括英国、澳大利亚[18,28]等国家。
职业暴露也是HEV常见的传播途径，兽医、养猪场和屠宰场从业人员感染人兽共患型HEV的风险会相对升高。研究发现，在普通人群、职业暴露人群和猪群中，HEV-IgG的血清阳性率有较大差异，分别为27.3%、47.4%和66.4%[29]。普通人群直接接触受感染动物也会导致受感染的风险增加[30]。此外，HEV也可垂直传播、血源性传播和器官移植传播等[20,31]。
目前，HEV的诊断主要基于血清学检测技术和分子生物学检测技术。在HEV被发现早期，研究人员通过免疫电子显微镜和免疫荧光显微镜对临床样本中的病毒颗粒或类病毒颗粒进行检测，该检测方法因准确性较高，曾一度成为诊断HEV感染的金标准，但由于其操作复杂、灵敏度不高，现在已经很少被采用。1990年Reyes等[3]首次应用逆转录-聚合酶链反应技术(Reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)在实验猕猴的胆汁中检测到了HEV RNA，由于RT-PCR具备敏感性高、特异性强等优点，因此，这项技术在HEV的诊断中逐渐得到广泛的应用。此后，实时荧光定量PCR法(Real-time quantitative PCR,qRT-PCR)由于操作简便、特异性和灵敏度高，被广泛应用于病毒载量较低样本的检测[32-33]。相较于分子生物学检测方法，血清抗原和抗HEV IgM/IgG的检测在实际生产中的应用更加广泛，其具备操作简便、灵敏度高、特异性强等优点，而且抗原还可以作为区分急慢性感染的指标，并可以评估戊型肝炎的预后，实现HEV的简单分型，其应用对于诊断的重要性不可忽视[34]。HEV的检测技术不断更新，HEV诊断和防控的效率也不断提高，但不同技术各有其利弊，目前尚无公认的HEV检测金标准。
猪是HEV最为重要的自然宿主和传染源，我国作为一个养猪和猪产品消费大国，监测HEV在猪群的流行规律并制定相应的防控措施，对保证食品安全、保障人类健康具有非常重要的公共卫生意义。做好猪场日常饲养管理工作，提高猪群动物福利水平，做到防病于未然，是避免猪群HEV等流行和暴发的重要措施，同时，也应考虑全球猪贸易与运输行业的发展所带来的HEV跨地区扩散的传播风险。
目前临床尚无特异且适合推广的对抗HEV感染的治疗方法，通过各种综合防治手段消除传染源、切断传播途径是防止猪HEV传播给人类的关键措施。因此，在养殖过程中应注重畜舍、管理和运输工具、粪尿等的消毒和无害化处理，并加强外购猪的检疫，尽量采取“全进全出”策略，以有效切断HEV的传播途径。同时，应做好养殖场和屠宰场工作人员的健康监测，加强疫苗和治疗手段的研发，以便防范和控制HEV的聚集性暴发。
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