徐猛 王子文 谢叙 张林娜
徐州医科大学附属医院1重症医学科，2麻醉科（江苏 徐州 221000）
脓毒症相关性脑病（SAE）是一种由炎症因子 引发的伴随脓毒症的急性弥漫性脑功能障碍[1]，SAE导致患者ICU停留时间和住院时间延长，增加患者病死率[2]。右美托咪定（DEX）能抑制脓毒症患者释放去甲肾上腺素，调节机体免疫应答，减轻免疫应激及炎症反应，改善患者认知功能和生存质量，对SAE患者具有脑保护作用[3-7]。一项动物实验表明，DEX能改善感染性休克大鼠免疫功能及病死率，且效果与DEX剂量正相关[8]。本课题组前期研究结果表明DEX能改善SAE患者炎症反应及脑损伤[9]。但对于SAE患者使用何种剂量镇静为适宜鲜见相关报道。因此，本文旨在探讨不同剂量DEX对SAE患者的炎症反应、免疫功能及脑功能的影响，为临床应用提供参考。
1.1 一般资料选取2021年4-12月徐州医科大学附属医院腹腔感染手术后转入ICU行机械通气的SAE患者60例（男33例，女27例），年龄18～70岁，根据随机数表法分为3组：（L组）DEX 0.2 μg/（kg·h），（M组）DEX 0.4 μg/（kg·h），（H组）DEX 0.6 μg/（kg·h），每组20例。SAE患者的诊断根据《第三版脓毒症与感染性休克定义国际共识》[10]：当脓毒症患者出现脑功能障碍并排除中枢神经系统感染、缺血缺氧性脑损伤、水和电解质平衡紊乱等原因引起的神经功能障碍以及使用镇静药物等影响中枢神经系统功能的患者。排除标准：妊娠期、哺乳期者；
心动过缓患者；
肝功能不全（Child分类大于A级）；
肾功能不全患者；
原发性免疫功能障碍者；
入组前接受免疫抑制治疗者；
恶性肿瘤患者。研究经本院医学伦理委员会批准（批准号：XFYF2022-KL274-01），所有镇静及治疗方案获得患者家属的知情同意并签署知情同意书。
1.2 研究方法3组患者均给予DEX负荷剂量1.0 μg/kg，静脉泵注时间＞ 10 min，后分别予 0.2、0.4、0.6 μg/（kg·h）维持剂量持续镇静维持 72 h，机械通气过程中，每隔1小时采用RASS评分评价镇静程度，同时予瑞芬太尼0.25～2 μg/（kg·min）镇痛治疗，通过调整瑞芬太尼用量将患者维持浅镇静状态，RASS评分在-2 ～ +1分[10]，最终使3组患者达到相同的镇痛镇静程度。
1.3 观察指标在治疗期间记录患者格拉斯哥评分（GCS）、急性生理和慢性健康评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）、序贯器官衰竭评分（SOFA）；
分别在用药前（T0）、用药后 12 h（T1）、24 h（T2）、72 h（T3）时间点经桡动脉、颈内静脉采集血样行血气分析，测定患者各时间点颈内静脉血氧饱和度（SjvO2），计算动脉和颈内静脉血氧含量差（Da-jvO2）、脑氧摄取率（CERO2）水平，并用酶联吸附法测定各时间点IL-6、TNF-α和S100β水平，以及淋巴细胞亚群水平（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+），并记录3组患者心动过缓、低血压发生率、ICU住院时间及病死率。
1.4 统计学方法应用SPSS 21.0统计软件对数据进行分析。计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，组间差异有统计学意义的进一步行两两比较采用Bonferroni法。计数资料采用例（%）表示，采用χ2分析进行整体χ2检验，再进一步两两比较，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般资料比较3组患者性别、年龄、GCS、APACHEⅡ、SOFA评分均差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
表1 3组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data general data of patients in 3 groups ±s
表1 3组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data general data of patients in 3 groups ±s
分组L组M组H组F/χ2值P值例数20 20 20男/女10/10 11/9 12/8 0.193 0.825年龄（岁）59.25±9.85 61.70±10.72 59.30±10.05 0.377 0.688 GCS评分（分）10.20±0.83 10.30±0.80 10.25±0.91 0.069 0.933 APACHEⅡ评分（分）21.35±3.18 20.95±3.17 20.60±3.41 0.148 0.863 SOFA评（分）8.85±1.53 8.55±1.57 8.70±1.42 0.198 0.821
2.2 3组患者治疗前后炎症因子水平比较用药前3组患者IL-6、TNF-α水平差异无统计学意义（P＞0.05）。用药后12 h，H组患者IL-6、TNF-α明显低于L组；
用药后24 h，H组患者IL-6、TNF-α均明显低于L组及M组；
用药后72 h的IL-6、TNF-α比较，H组＜M组＜L组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。
表2 3组患者治疗前后炎症因子水平比较Tab.2 Comparison of levels of inflammatory factors before and after treatment in 3 groups ±s，ng/L
表2 3组患者治疗前后炎症因子水平比较Tab.2 Comparison of levels of inflammatory factors before and after treatment in 3 groups ±s，ng/L
注：与L组比较，aP＜0.05；
与M组比较，bP＜0.05
指标IL-6时间TNF-α T0 T1 T2 T3 T0 T1 T2 T3 L组（n=20）472.31±40.92 406.62±36.29 324.69±32.71 282.23±24.52 21.70±2.15 15.55±1.21 11.56±0.97 8.63±0.71 M组（n=20）477.92±43.46 386.66±30.13 305.12±30.23 250.36±21.95a 21.38±2.11 14.81±1.29 10.98±0.93 7.99±0.73a H组（n=20）475.99±45.32 370.01±34.01a 287.38±24.82ab 207.40±15.84ab 21.02±2.68 14.74±1.09a 10.48±0.89ab 7.37±0.66ab F值0.124 4.988 8.039 63.452 0.449 6.875 6.755 16.177 P值0.901 0.010 0.008＜0.001 0.641 0.002 0.002＜0.001
2.3 3组患者治疗前后免疫功能水平比较用药前3组患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平差异无统计学意义（P＞0.05）。在用药后12 h，H组患者CD4+/CD8+水平明显高于L组，CD8+低于L组；
在用药后24及72 h，H组患者CD4+及CD4+/CD8+水平均明显高于L组及M组，CD8+低于L组及M组；
在用药后72 h，M组患者CD4+及CD4+/CD8+水平高于L组，CD8+明显低于L组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。
表3 3组患者治疗前后免疫功能指标水平比较Tab.3 Comparison of levels of oxidative stress factors before and after treatment in 3 groups ±s
表3 3组患者治疗前后免疫功能指标水平比较Tab.3 Comparison of levels of oxidative stress factors before and after treatment in 3 groups ±s
注：与L组比较，aP＜0.05；
与M组比较，bP＜0.05
指标CD40+（%）时间CD80+（%）CD40+/CD80+T0 T1 T2 T3 T0 T1 T2 T3 T0 T1 T2 T3 L组（n=20）32.16±3.69 25.54±3.17 19.37±2.44 23.45±2.53 26.55±2.82 27.12±4.76 22.38±2.94 27.80±2.37 1.21±0.11 0.98±0.10 0.88±0.15 0.85±0.11 M组（n=20）31.94±3.63 25.67±3.70 20.81±2.67 24.41±2.65a 26.45±3.46 25.08±4.71 21.68±1.98 26.12±2.67a 1.22±0.12 1.04±0.12 0.97±0.18 0.94±0.14a H组（n=20）31.08±3.94 26.24±3.15 22.62±2.64ab 27.73±3.22ab 26.33±2.82 23.41±4.12a 20.11±0.89ab 23.91±2.78ab 1.18±0.10 1.12±0.13a 1.13±0.15ab 1.21±0.23ab F值0.462 0.242 7.949 12.694 0.026 2.278 4.549 15.917 0.633 7.040 12.384 26.122 P值0.632 0.786＜0.001＜0.001 0.974 0.021 0.015＜0.001 0.535 0.002＜0.001＜0.001
2.4 3组患者治疗前后脑氧指标及S100β水平比较在用药前及用药后12 h，3组患者SjvO2、Da-jvO2、CERO2及S100β均差异无统计学意义（P＞0.05）；
在用药后24及72 h，H组患者SjvO2明显高于L组及M组，Da-jvO2、CERO2明显低于L组及M组，同时用药后72 h，H组S100β明显低于另外两组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。
表4 3组患者不同时间点脑氧代谢指标及S100β比较Tab.4 Comparison of levels of oxygen-brain metabolism and S100β before and after treatment in 3 groups ±s
表4 3组患者不同时间点脑氧代谢指标及S100β比较Tab.4 Comparison of levels of oxygen-brain metabolism and S100β before and after treatment in 3 groups ±s
注：与L组比较，aP＜0.05；
与M组比较，bP＜0.05
指标SjvO2（%）时间Da-jvO2（mL/L）CERO2（%）S100β（μg/L）T0 T1 T2 T3 T0 T1 T2 T3 T0 T1 T2 T3 T0 T1 T2 T3 L组（n=20）55.50±3.05 58.19±3.13 60.25±3.24 66.18±3.54 61.65±4.79 59.04±3.66 58.02±4.03 48.53±3.62 41.11±2.39 37.78±2.79 36.08±2.17 33.1±1.80 7.51±0.75 6.57±0.62 5.41±0.55 4.88±0.47 M组（n=20）56.19±3.33 60.13±3.33 60.96±3.41 68.13±3.32 62.02±4.59 57.99±3.58 57.56±4.34 47.81±2.95 41.56±2.60 36.91±2.62 35.54±2.22 32.46±1.77 7.57±0.71 6.43±0.58 5.23±0.48 4.73±0.45 H组（n=20）56.26±2.58 60.31±3.71 63.33±3.62ab 70.44±3.55ab 62.57±4.18 57.16±2.82 54.86±3.81ab 45.22±0.66ab 41.57±2.50 36.42±2.55 33.71±2.12ab 30.49±1.60ab 7.52±0.78 6.38±0.60 4.91±0.44 3.77±0.32ab F值1.023 2.399 4.438 7.566 0.205 1.549 3.501 5.991 0.294 1.343 6.561 12.455 0.041 0.571 3.476 39.159 P值0.366 0.099 0.016 0.001 0.815 0.221 0.037 0.004 0.747 0.269 0.003＜0.001 0.959 0.568 0.038＜0.001
2.5 3组患者预后比较L组患者1例心动过缓，2例低血压，死亡3例；
M组组患者2例心动过缓，2例低血压，死亡2例；
H组4例心动过缓，3例低血压，死亡3例，3组患者间不良反应发生率及病死率差异无统计学意义（P＞0.05）；
三组患者ICU住院时间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。
表5 3组患者不良反应、ICU停留时间及预后比较Tab.5 Comparison of side effects,length of stay in the ICU and prognosisin in 3 groups ±s
表5 3组患者不良反应、ICU停留时间及预后比较Tab.5 Comparison of side effects,length of stay in the ICU and prognosisin in 3 groups ±s
分组L组M组H组F/χ2值P值例数20 20 20心动过缓1/20（5%）2/20（10%）4/20（20%）1.094 0.299低血压2/20（10%）2/20（10%）3/20（15%）0.235 0.629死亡3/20（15%）2/20（10%）3/20（15%）0.8235 0.629 ICU停留时间（d）13.60±2.79 13.09±2.64 13.35±2.61 0.789 0.649
DEX是一种选择性α2-肾上腺素能激动剂，其药理学性质不同于γ-氨基丁酸受体激动剂，无呼吸抑制作用，能减少SAE患者机械通气时间、ICU停留时间，可能通过抗氧化、抗炎和抗凋亡，减轻应激反应，改善血脑屏障的通透性，减轻神经损伤[3-7，11-15]，近年广泛应用于ICU的镇静治疗。临床研究表明，抑制脓毒症患者炎症反应与DEX剂量呈正相关[15]，然而目前临床上鲜有不同剂量DEX对SAE患者影响的相关报道，因此笔者研究了不同剂量DEX用于SAE患者镇静的效果及安全性，以确定适宜的剂量范围。
脓毒症患者NF-κB信号通路激活，损伤血管内皮细胞导致血脑屏障通透性增加，炎症因子透过血脑屏障引起神经炎症，引起神经功能损伤，DEX可通过抑制NF-κB降低脓毒症患者的IL-6及TNF-α释放发挥抗炎作用[15]。本研究结果显示，H组患者治疗后24、48 h的IL-6及TNF-α水平明显低于其他两组，提示较高剂量DEX在减轻可明显减轻SAE患者全身炎症反应，有助于延缓SAE患者病情进展。脓毒症患者存在明显的免疫-炎症调节偶联反应，且两者之间相互影响而导致病情加重，免疫功能抑制是脓毒症患者常见的病理生理变化，而T淋巴细胞是机体是影响免疫应答的关键细胞[16-17]，脓毒症患者免疫抑制主要表现为CD8+比例升高而CD4+比例下降，CD4+/CD8+比值下降[18]。本研究发现，在镇静后24及72 h，H组患者CD4+、CD4+/CD8+表达明显高于L组及M组，CD8+明显低于其他两组，表明DEX维持在0.6 μg/（kg·h）提高患者免疫功能作用最明显，这可能与DEX在减轻炎症损伤同时，改善免疫-炎症调节偶联反应，炎症反应减轻后免疫功能也得到一定改善。
S100β是神经系统损伤的敏感和特异性标志物，且含量与其神经元损害及血脑屏障损伤程度密切相关，SAE患者神经炎症反应导致神经细胞和血脑屏障的破坏，神经细胞中S100β蛋白释放入血液中浓度升高[19-20]。脓毒症患者低灌注状态导致脑缺血缺氧，氧供需失衡，SjvO2是大脑氧供需平衡的重要指标，Da-jvO2和CERO2则是反映脑血流和氧代谢匹配关系的指标，脑缺血缺氧机代谢失衡表现为SjvO2下降，Da-jvO2和CERO2增加[21-22]。本研究结果显示，3组患者治疗前S100β、CERO2和Da-jvO2水平显著上升，SjvO2显著降低，表明SAE患者存在血脑屏障损伤及脑氧代谢失衡，经治疗后24、72 h，H组患者脑氧指标改善明显优于L组及M组，同时在治疗后72 h，H组患者血浆中S100β水平明显低于其他两组，表明DEX维持在0.6 μg/（kg·h）能很好地促进脑氧代谢平衡，从而改善脑微循环障碍，减轻神经损伤，这也提示DEX用于SAE患者治疗效果存在剂量相关性，剂量过低可能达不到一定的起效浓度。
综上所述，DEX以0.6 μg/（kg·h）剂量维持能够减轻SAE患者炎症反应，改善免疫抑制，维持脑氧代谢平衡，减轻神经损伤，起到良好镇静效果，且其效果与维持剂量呈正相关。笔者考虑到更高剂量DEX可能存在安全问题，因此未设计超过0.6 μg/（kg·h）的观察组，这是本研究不足之处，有待下一步研究。后续研究将进一步利用分子动力学模拟方法，研究DEX对IL-6、TNF-α的作用位点和作用方式，在生物分子水平上研究DEX减轻炎症反应的机制。
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