卢贤英，侯朝铭，高 静，柏丁兮，刘锐芮，王 薇，蔡明瑾
成都中医药大学护理学院,四川611137
足跟采血是我国《母婴保健法》法定的筛查新生儿先天性甲状腺功能减退(CH)、苯丙酸酮尿症(PKU)等先天性疾病的可靠采样方法[1]，操作过程中所致的急性、短暂性疼痛刺激会引起新生儿及婴幼儿期的神经系统损害，以及儿童期注意力、学习能力和行为模式的改变等一系列近期和远期的不良影响[2]。研究证明，新生儿相比年长儿和成人，对伤害性刺激的感知更加强烈和敏感[3]，同时，疼痛作为第五大生命体征，对新生儿生长发育带来的各种负面影响是长期存在的[4]。从医学伦理与人道主义的角度出发，减轻儿童操作性疼痛是临床实践的当务之急[5]。临床上，对新生儿疼痛管理干预包括药物疗法和非药物疗法，由于新生儿免疫系统不健全，肝脏发育未成熟，其耐受与代谢能力不足[6]，考虑药物镇痛可能带来的不良后果，一般不主张使用药物镇痛；
非药物缓解疼痛的方法风险小、操作性强，是很好的替代疗法[7]。国内外研究显示，非药物缓解新生儿足跟采血所致疼痛的干预措施包括袋鼠护理、非营养性吮吸、母乳吮吸、口服甜味剂、抚触按摩、音乐疗法、体位干预、常规护理等，但目前不同非药物干预措施效果尚不明确，且缺乏各干预措施直接比较的研究，传统Meta分析虽能实现干预措施的两两比较，但不能同时对多种干预措施进行比较。因此，本研究采用网状Meta分析的方法，比较目前较为常见的8种非药物方法对足跟采血所致疼痛的干预效果，以期为临床护理工作者对新生儿足跟采血进行最佳疼痛管理干预提供循证依据。
1.1 文献检索策略
计算机系统检索PubMed、EMbase、Web of Science、the Cochrane Library、中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库(WanFang Database)、中国生物医学文献数据库(CBM)、CINAHL数据库。检索时限为各数据库建库至2021年12月。英文检索词包括infant、newborn、heel prick、heel blood、pain、plantalgia、talalgia等。中文检索词包括新生儿、足跟采血、镇痛、疼痛等。以PubMed为例，其具体检索策略如下：
#1 newborn[MeSH] OR infant[MeSH] OR neonate[MeSH] OR cheeper[MeSH] OR baby[MeSH]
#2 heel blood collection[Text Word] OR foot blood collection[Text Word] OR plantar blood collection[Text Word] OR heel prick[Text Word] OR heel blood[Text Word]
#3 talalgia[Text Word] OR pain[Text Word] OR talalgia[Text Word] OR painful heel syndrome[Text Word] OR pain in heel[Text Word]
#4 #1 AND #2 AND #3
1.2 文献纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准
①研究对象：早产儿及足月新生儿，在住院期间需接受足跟采血进行疾病筛查或其他必要检查，无遗传性及先天性疾病，其父母均知情同意；
②干预措施：试验组采用非药物干预，对照组在适宜的温度下取仰卧位，不采取任何干预措施，按常规流程进行操作；
或非药物干预之间的比较；
③评价指标：主要结局指标为新生儿疼痛评估量表(NIPS)、行为指标(啼哭持续时间、疼痛面容持续时间)，次要结局指标为生理指标(心率、血氧饱和度)；
④研究类型：随机对照试验。
1.2.2 排除标准
①试验设计为自身前后对照及交叉研究；
②试验组进行药物干预，或采取了联合性非药物干预措施；
③数据不全，无法提取数据或数据报道有误或重复发表文献；
④新生儿采血前伴有啼哭。
1.3 文献的筛选与数据提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第3方协商解决。文献筛选时首先通过阅读题目及摘要进行初筛，再对初筛后的文献进行全文阅读进行复筛，剔除不相关文献以及无法获取全文或完整数据的文献。资料提取内容包括：①纳入文献的基本特征，如第一作者、发表年份、研究类型；
②研究对象的基本特征，如样本量、胎龄；
③各研究报告的干预方案、干预措施、结局指标；
④偏倚风险评价的关键要素。
1.4 文献质量评价
2名研究人员对文献进行质量评价，偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的随机对照试验偏倚风险评估工具，通过6个条目评估所选文献的质量，具体条目包括：随机序列产生、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告、其他偏倚来源。上述提及的项目是否存在偏倚，可从低风险、不确定和高风险3个偏倚等级评价。研究完全满足上述标准，提示偏倚风险的可能性最低，评价等级为A级；
部分满足上述质量标准，提示偏倚风险的可能性为中度，评价等级为B级；
研究完全不满足上述质量标准，提示有发生高度偏倚风险的可能性，评价等级为C级。本研究仅纳入文献质量为A级或B级的文献。
1.5 统计学方法
本研究数据均为定量资料，采用加权均方差(WMD)及其95%置信区间(CI)表示，以P<0.05为差异有统计学意义。通过Stata 16.0绘制证据网络图，并比较各干预措施间效应量。使用节点分析对一致性进行检验，若差异无统计学意义(P>0.05),则采用一致性模型进行分析，若差异有统计学意义(P<0.05),则采用非一致性模型进行分析[8]。通过使用累积排序概率图下面积(SUCRA)对各结局指标进行排序，面积越大干预效果越优。采用比较-校正漏斗图评价干预措施是否存在小样本效应或发表偏倚。
2.1 文献检索结果
初检共获得相关文献2 358篇，经EndNote X9去重后获得文献1 044篇，阅读题目和摘要去除明显无关文献后余245篇，仔细阅读全文后，最终纳入67项随机对照试验[9-75]。文献筛选流程及结果见图1
2.2 纳入研究的基本特征
纳入的67项随机对照试验[9-75]涉及8种非药物干预措施，包含非营养吮吸、抚触按摩、音乐疗法、体位干预、母乳吮吸、口服甜味剂、袋鼠护理、常规护理，纳入研究的基本特征见表1。
表1 纳入研究的基本特征
(续表)
2.3 纳入研究的偏倚风险评价(见表2)
表2 纳入研究的偏倚风险评价结果
(续表)
2.4 网状Meta分析结果
2.4.1 干预措施证据网状图及其一致性检验
本研究共纳入67项[9-75]研究，其中，24项[9,12-14,17-18,20,23-26,28,30,32-35,37,40,44-45,56,59,74-75]研究报道了NIPS得分、31项[10-12,14-15,18,20-22,25-28,32,34,36,40,43,46-47,53,55,60,64-65,68-73]研究报道了新生儿啼哭持续时间、33项[10,12,16,19-20,22,26-27,29,31,35,38-40,42,49-52,57-58,60-68,70,72-73]研究报道了新生儿心率、32项[12,18-19,22,26,29,31,36,38-42,48-52,54,57-58,60-68,70,72]研究报道了新生儿血氧饱和度，4项结局指标均包含常规护理、非营养吮吸、抚触按摩、音乐疗法、体位干预、母乳吮吸、口服甜味剂及袋鼠护理8种干预方法。14项[10-11,14,27-28,43,55,60,64-65,70-73]研究以新生儿疼痛面容持续时间为结局指标，包含常规护理、非营养吮吸、音乐疗法、母乳吮吸及袋鼠护理5种干预方法。实施不同干预措施时NIPS得分、新生儿疼痛面容持续时间、新生儿啼哭持续时间、新生儿心率、新生儿血氧饱和度比较的网状关系图见图2～图6。模型构建选择上，由图3可知，新生儿疼痛面容持续时间的各干预措施间无闭合环，即提示各干预措施原始研究未进行直接两两比较，因此，无须进行不一致性检验，可采用一致性效应模型进行网状Meta分析。对于NIPS得分、新生儿啼哭持续时间、新生儿心率及新生儿血氧饱和度4项结局指标的文献，不一致性通过node split models进行检验，各比较间差异无统计学意义(P均>0.05)，表明此次纳入的研究直接比较与间接比较的不一致性具有可比性，宜在一致性模型下进行数据分析。
2.4.2 不同结局指标的Meta分析结果
2.4.2.1 NIPS
共纳入24项研究，涉及8种干预方法，Meta分析结果显示：与常规护理比较，体位干预[WMD=-3.31，95%CI(-5.21,-1.41)]、非营养吮吸[WMD=-2.26，95%CI(-3.57,-0.94)]、母乳吮吸[WMD=-2.19，95%CI(-3.62,-0.77)]、袋鼠护理[WMD=-1.77，95%CI(-3.48,-0.06)]、口服甜味剂[WMD=-1.33，95%CI(-2.54,-0.11)]均能显著降低新生儿侵入性护理操作时的疼痛量表评分；
与音乐疗法比较，体位干预能降低疼痛量表的评分[WMD=-2.74，95%CI(-5.20,-0.29),P<0.05]；
其余各组两两比较差异均无统计学意义(P>0.05)，详见图7。
2.4.2.2 疼痛面容持续时间
共纳入14项研究，涉及5种干预方法，Meta分析结果显示：与常规护理比较，音乐疗法[WMD=-27.58，95%CI(-36.93,-18.23)]、体位干预[WMD=-2.19，95%CI(-4.19,-0.19)]均能缩短新生儿疼痛面容持续时间(P<0.05)；
与体位干预[WMD=-25.39，95%CI(-34.96,-15.83)]、非营养吮吸[WMD=-23.78，95%CI(-33.95,-13.61)]、抚触按摩[WMD=-26.01，95%CI(-35.91,-16.11)]相比，音乐疗法可缩短疼痛面容持续时间(P<0.05)；
其余各组两两比较差异均无统计学意义(P>0.05)，详见图8。
2.4.2.3 啼哭持续时间
共纳入31项研究，涉及8种干预方法，Meta分析结果显示：与常规护理比较，抚触按摩[WMD=-8.46，95%CI(-14.98,-1.95)]、母乳吮吸[WMD=-4.76，95%CI(-7.07,-2.45)]、非营养吮吸[WMD=-4.06，95%CI(-6.09,-2.03)]、口服甜味剂[WMD=-2.50，95%CI(-4.20,-0.80)]均能显著缩短新生儿啼哭持续的时间。与音乐疗法比较，抚触按摩[WMD=-7.66，95%CI(-14.63,-0.68)]、母乳吮吸[WMD=-3.96，95%CI(-7.08,-0.83)]、非营养吮吸[WMD=-3.25，95%CI(-6.36,-0.15)]均能缩短新生儿啼哭持续时间(P<0.05)；
其余各组两两比较差异均无统计学意义(P>0.05)，详见图9。
2.4.2.4 心率
共纳入33项研究，涉及8种非药物疗法，Meta分析结果显示：与母乳吮吸[WMD=-4.39，95%CI(-8.64,-0.13)]、口服甜味剂[WMD=-4.40，95%CI(-8.67,-0.12)]、常规护理[WMD=-5.39，95%CI(-9.36,-1.42)]相比，抚触按摩更能稳定新生儿足跟采血期间的心率，且差异有统计学意义(P<0.05)；
袋鼠护理较常规护理[WMD=-2.48，95%CI(-3.48,-1.47)]更能稳定新生儿足跟采血期间的心率，且差异有统计学意义(P<0.05)；
其余各组两两比较差异均无统计学意义(P>0.05)，详见图10。
2.4.2.5 血氧饱和度
共纳入32项研究，涉及8种干预方法，Meta分析结果显示：袋鼠护理较母乳吮吸[WMD=2.76，95%CI(0.01,5.51)]、常规护理[WMD=3.83，95%CI(2.34,5.32)]更能稳定足跟采血期间的氧饱和度，且差异有统计学意义(P<0.05)，其余两两比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见图11。
2.4.3 不同干预措施疗效排序
干预措施的SUCRA越大，提示该措施对缓解新生儿足跟采血疼痛的临床护理效果越好。依据SUCRA值进行排序，对NIPS，SUCRA最大的是体位干预，提示体位干预为最佳干预措施的可能最大；
对疼痛面容持续时间，SUCRA最大的是音乐疗法；
对啼哭持续时间，SUCRA最大的是抚触按摩；
对心率，SUCRA最大的是抚触按摩；
对血氧饱和度，SUCRA最大的是非营养吮吸；
纳入研究的SUCRA结果具体排序见表3。
表3 NIPS、疼痛面容持续时间、啼哭持续时间、心率、血氧饱和度5个结局指标网状Meta分析结果排序
2.4.4 发表偏倚分析
分别以NIPS得分、啼哭和疼痛面容持续时间、心率、血氧饱和度为指标绘制倒漏斗图。结果显示，在NIPS得分、心率、血氧饱和度的倒漏斗图中，大部分研究散点位于倒漏斗图上方且呈偏向分布，提示上述结果存在一定的发表偏倚；
同时，有部分散点位于倒漏斗图的底部，表明上述结果可能受小样本效应的影响，以NIPS为例，其结果见图12。在疼痛面容和啼哭持续时间的倒漏斗图中，各研究散点分布于倒漏斗图两侧且较为对称，提示该结果存在发表偏倚的可能性较小；
同时，有部分散点位于倒漏斗图的底部，表明该结果可能受小样本效应的影响。以疼痛面容持续时间为例，其结果见图13。
足跟采血既是筛查新生儿先天性疾病的可靠方法，以达到防治儿童智力低下或身体伤残的目的[76]，又是儿科重症监护室最常见的诊断性、治疗性操作。新生儿血液黏稠度大且相对集中于躯干，在短时间内一次性穿刺成功且收集到足量、合格的血标本有一定难度[77]，故往往需要多次穿刺才能成功获得足够的标本量，而这种做法会给新生儿带来更大的痛苦。美国儿科学会和加拿大儿科协会指南均强调要评估新生儿操作性疼痛，使用干预措施来预防、减少或消除有害的或痛苦的刺激[78]。研究报道，80%～90%的止痛药物对新生儿有不同程度的毒副作用[79]，而非药物缓解疼痛的方法副作用小、操作性强，是很好的替代疗法。故探寻有效的非药物干预方法减轻新生儿疼痛非常重要，不仅能够提高新生儿家属的满意度，对于新生儿的远期心理发育也具有重要作用。但目前尚无研究评价哪种非药物干预缓解疼痛的效果最好，因此，本研究通过网状Meta分析的方法进行比较。本研究网状Meta分析结果显示，体位干预降低新生儿疼痛最有效。分娩后的新生儿由于脱离了母体特定环境的保护和安抚，缺乏在新环境中生存的安全感，轻微的机械性刺激和温度刺激也能使其产生恐惧、惊跳、拥抱反射、哭闹不安及生理反应等。研究认为俯卧位是婴儿感觉最安全、最舒适的体位[80]，可达到抚慰的效果，满足了新生儿的心理需求，使其身心达到最舒适状态。
3.1 音乐疗法
音乐疗法能显著缩短疼痛面容持续时间，现临床已验证并实施，新生儿足跟采血中实施的音乐疗法包括：①白噪声[27](模拟子宫内环境)；
②母亲声音[29]；
③轻柔音乐[28,81-82]：中医五行音乐角音，西方音乐莫扎特、摇篮曲、小夜曲等。白噪声具有类似子宫内的声音，母亲声音是一种积极的声音刺激，可以使患儿产生一种身处母体内的舒适安全感，从而降低侵入性护理操作引起的疼痛。轻柔音乐一方面能够转移新生儿的注意力，另一方面音乐可以通过声波振动传导， 经感觉通路入大脑，通过神经体液的调节，达到改善身体不适的作用。根据中医五脏对应五音的关系，角音所主感觉为痛觉，故主要疗效为疏肝解郁、宁心止痛[28]。但是对于其他结局指标疗效不佳，可能与目前音乐疗法在新生儿的应用中处于初级阶段有关。Standley等[83]认为，不能随意使用音乐疗法，必须咨询音乐治疗师，如果不仔细配合婴儿发育的情况来使用音乐疗法，可能会对婴儿造成伤害。此外，目前新生儿适用的音乐类型也存在一定的不确定性，临床医生应谨慎使用未经验证的音乐，如广播电台播放的音乐和玩具的音乐等[84]。在播放白噪声时播放音量的控制需要非常精确。
3.2 非营养吮吸、袋鼠护理、抚触按摩
非营养吮吸、袋鼠护理、抚触按摩更能稳定新生儿足跟采血时的心率和血氧饱和度。根据结果排序，抚触按摩稳定心率效果最好，对缩短新生儿啼哭持续时间也最有效。李雪芬等[85]研究也显示，抚触可减轻新生儿足跟穿刺时的生理反应和行为反应，能有效缓解疼痛。新生儿抚触带来的温和刺激可通过β-内啡肽释放、迷走神经张力改变以及5-羟色胺的作用，满足新生儿情感上的需求[86]，使其身心受到安慰，减少了对穿刺的应激反应。此外，抚触可以改善新生儿末梢血液循环，避免多次采血造成更大的痛感，使其各项生命体征趋于平稳[22]。非营养吮吸稳定血氧饱和度效果最好，对于其他4个结局指标也有很好的干预作用(SUCRA面积排在前3位)。魏晓琼等[87]的荟萃分析结果也一致认为，非营养吮吸对于足跟采血所致的足月新生儿疼痛有较好的镇痛效果。非营养吸吮是通过给新生儿口中放置安慰奶嘴，以增加其吸吮动作，并无母乳和配方奶摄入的一种安慰性缓解疼痛的方法。研究发现，当婴儿的吸吮频率达每分钟30次，非营养性吸吮即可发挥止痛作用。其原理可能与5-羟色胺调节机制和奶嘴的安抚作用有关[88]。袋鼠式护理是对新生儿实施母婴皮肤接触，将其直立式贴于胸前的一种照顾方式。母亲的手臂和身体将新生儿拥抱其中，提供类似子宫内的刺激；
母亲的气味、呼吸、心跳和血流声等也可以持续地被新生儿感知，从而提高新生儿安全感，降低其应激水平[89]。
3.3 本研究局限性
①本研究的研究对象包括早产儿与足月儿，由于纳入研究较少，未能比较非药物干预对足月儿与早产儿的止痛效果是否有差异，尚需进一步的随机对照研究证实；
②本研究纳入的文献整体质量较低，只有12项研究提到了分配隐藏，8项研究提及盲法；
③未纳入联合性非药物的干预措施，致使网状Meta分析结果的可靠性存在一定的风险；
④考虑到不同疼痛评估工具内部构成不一致所导致的总分存在差异以及其他疼痛量表的文献较为分散，故本研究只将NIPS作为结局指标，导致纳入文献数量较少，可能存在选择性和发表偏倚。因此，本研究结论有待更多大样本、多中心的随机对照试验进一步验证。同时，完善评估指标，通过长期随访明确其对儿童远期生长发育和行为的影响。