王煜东，汪利合，孙明帅，李艺鸣，高瑞永
(河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)
膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是一种严重影响患者生活质量的关节退行性疾病。随着人口老龄化的不断加剧，我国KOA的发病率有逐渐上升的趋势[1]。目前KOA的非手术疗法包括口服药物、物理治疗、中医药治疗及关节内注射药物等[2]，其中关节内注射药物治疗可使药物直接进入病变关节，药效发挥较快，不良反应比口服药物少。用于关节内注射治疗KOA的药物较多，常用的药物有糖皮质激素(glucocorticoid，GC)[3]、非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID)、臭氧(ozone，O3)、玻璃酸钠(sodium hyaluronate，SH)[4]、富血小板血浆(platelet rich plasma，PRP)、间充质干细胞(mesenchymal stem cell，MSC)[5]及中药注射液[6]等。因此，评价不同药物关节内注射治疗KOA的疗效，对于规范KOA的关节内注射治疗具有重要意义。为此，本研究采用网状Meta分析探讨了不同药物关节内注射治疗KOA的疗效，现总结报告如下。
1.1 文献检索应用计算机检索中国知网、万方数据库、维普网、PubMed、Cochrane Library，搜集关于关节内注射治疗KOA的随机对照试验文献，检索时间范围均为2016年1月至2021年1月。中文检索词包括膝骨关节炎、膝关节炎、膝关节骨性关节炎、膝骨关节病、注射、关节穿刺、激素、倍他米松、曲安奈德、臭氧、玻璃酸钠、透明质酸、干细胞、富血小板血浆、酮咯酸氨丁三醇，英文检索词包括knee osteoarthritis、intra-articular、glucocorticoid、hyaluronic、ozone、stem cells、mesenchymal stem cells、platelet-rich plasma。
1.2 文献筛选先将检索到的文献导入Endnote X7软件，删除重复文献，再通过阅读题名和摘要排除不符合要求的文献，最后通过阅读剩余文献全文，确定最终入选文献。由2位研究者分别依据上述步骤进行文献筛选，出现分歧时，请第3位研究者共同判断。
1.2.1文献纳入标准 ①研究类型为随机对照试验；
②研究对象为KOA患者，且文中有明确的诊断标准；
③试验组和对照组的干预措施均为关节内注射；
④结局指标包括治疗有效率、膝关节疼痛视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)评分、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index，WOMAC)评分[7]中的1种。
1.2.2文献排除标准 ①非中、英文文献；
②干预措施包括除关节内注射以外的其他方法者；
③无法获取全文的文献；
④研究数据不完整的文献。
1.3 数据提取和纳入研究的偏倚风险评价由2位研究者分别对纳入的研究进行数据提取和偏倚风险评价，出现分歧时，请第3位研究者共同判断。多臂试验需拆分成所有可能组合的两臂试验。偏倚风险评价采用Cochrane偏倚风险评价工具。
1.4 数据统计采用ADDIS1.16.6软件进行网状Meta分析。治疗有效率以OR作为效应指标，膝关节疼痛VAS评分和WOMAC评分均以MD作为效应指标。膝关节疼痛VAS评分和WOMAC评分均将数据转化为治疗前后的变化量进行比较，均数和标准差参照Cochrane handbook for systematic reviews of interventions(V5.1.0)中的方法[8]进行计算。采用Node Split Model进行非一致性检验，若差异无统计学意义(P>0.05)，采用一致性模型进行网状Meta分析；
反之则采用非一致性模型进行分析，并分析其非一致性来源；
潜在的标尺缩减因子(potential scale reduced factor，PSRF)接近或等于1说明收敛性好，一致性模型分析的结论可信度高[9]。按照每个干预措施成为最佳干预措施的概率(Rank1概率)进行疗效排序。以Stata14软件绘制网状关系图和比较-校正漏斗图。
2.1 文献检索结果共检索到3123篇文献，经过逐层筛选，最终纳入40篇文献[10-49]，其中中文文献36篇、英文文献4篇(图1)。
1)3123篇文献分别来源于万方数据库(n=788)、中国知网(n=891)、维普网(n=730)、PubMed(n=237)、Cochrane Library(n=477)。
2.2 纳入研究的基本特征纳入研究的基本特征见表1。
表1 纳入研究的基本特征
续表1
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果纳入研究的偏倚风险评价结果见图2。
2.4 证据网络和非一致性检验结果治疗有效率、膝关节疼痛VAS评分及WOMAC评分的证据网络见图3。非一致性检验结果显示，此次纳入研究的直接比较和间接比较的一致性均较好，故采用一致性模型进行分析。PSRF值接近1，提示网状Meta分析结果稳定。
2.5 网状Meta分析结果
2.5.1治疗有效率 22项研究报告了治疗有效率，涉及9种关节内注射药物或药物组合。在治疗有效率方面，关节内注射SH、SH+GC、酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine，KT)+SH、MSC+PRP、O3、O3+SH、PRP、PRP+SH的效果均优于GC，SH+GC、KT+SH、O3+SH、PRP、PRP+SH的效果均优于SH，SH+GC、KT+SH、O3+SH、PRP、PRP+SH的效果均优于O3；
其余干预措施两两比较，差异均无统计学意义(表2)；
疗效排序为PRP+SH(Rank1概率=0.38)>O3+SH(Rank1概率=0.34)>SH+GC(Rank1概率=0.18)>MSC+PRP(Rank1概率=0.05)>KT+SH(Rank1概率=0.03)>PRP(Rank1概率=0.02)>SH(Rank1概率=0.00)=O3(Rank1概率=0.00)=GC(Rank1概率=0.00)。
2.5.2膝关节疼痛VAS评分 29项研究报告了膝关节疼痛VAS评分，涉及10种关节内注射药物或药物组合。在改善膝关节疼痛VAS评分方面，关节内注射SH+GC、KT+SH、O3、O3+SH、PRP、PRP+SH的效果均优于SH，O3+SH的效果优于PRP；
其余干预措施两两比较，差异均无统计学意义(表3)；
疗效排序为PRP+SH(Rank1概率=0.43)>O3+SH(Rank1概率=0.25)>O3(Rank1概率=0.12)>KT+SH(Rank1概率=0.07)>MSC(Rank1概率=0.06)>MSC+PRP(Rank1概率=0.04)>SH+GC(Rank1概率=0.02)>GC(Rank1概率=0.01)>PRP(Rank1概率=0.00)=SH(Rank1概率=0.00)。
2.5.3WOMAC评分 16项研究报告了WOMAC评分，涉及9种关节内注射药物或药物组合。在改善WOMAC评分方面，关节内注射PRP、PRP+SH的效果均优于GC，PRP+SH的效果优于SH；
其余干预措施两两比较，差异均无统计学意义(表4)；
疗效排序为PRP+SH(Rank1概率=0.42)>O3+SH(Rank1概率=0.20)>MSC+PRP(Rank1概率=0.18)>MSC(Rank1概率=0.12)>KT+SH(Rank1概率=0.04)>生理盐水(Rank1概率=0.03)>PRP(Rank1概率=0.00)=SH(Rank1概率=0.00)=GC(Rank1概率=0.00)。
图2 纳入研究的偏倚风险评价结果
图3 不同干预措施的网状关系图
表2 治疗有效率的网状Meta分析结果
治疗措施下单元格内的数据代表对应列和对应行治疗措施有效率比较的OR(95%CI)，95%CI不包含1表明差异有统计学意义、95%CI包含1表明差异无统计学意义；
OR>1表明列治疗措施的疗效优于行治疗措施、OR<1表明列治疗措施的疗效劣于行治疗措施。
表3 膝关节疼痛视觉模拟量表评分的网状Meta分析结果
治疗措施下单元格内的数据代表对应列和对应行治疗措施膝关节疼痛视觉模拟量表评分比较的MD(95%CI)，95%CI不包含0表明差异有统计学意义、95%CI包含0表明差异无统计学意义；
MD>0表明列治疗措施的疗效优于行治疗措施、MD<0表明列治疗措施的疗效劣于行治疗措施。
表4 西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分的网状Meta分析结果
治疗措施下单元格内的数据代表对应列和对应行治疗措施西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分比较的MD(95%CI)，95%CI不包含0表明差异有统计学意义、95%CI包含0表明差异无统计学意义；
MD>0表明列治疗措施的疗效优于行治疗措施、MD<0表明列治疗措施的疗效劣于行治疗措施。
2.6 发表偏倚分析结果基于治疗有效率的比较-校正漏斗图中，各研究点分布对称，均在三角形之内[图4(1)]；
基于膝关节疼痛VAS评分和WOMAC评分的比较-漏斗图中，各研究点分布对称，但均有部分点在三角形外[图4(2)、图4(3)]，但相关研究在方法学方面均不存在严重缺陷。
KOA是一种多因素导致的全关节疾病，病因尚不明确，其发生多与年龄、肥胖、炎症、创伤及遗传等因素有关[50]。KOA的病理改变主要为关节软骨破坏、软骨下骨硬化或囊性变、关节边缘骨质增生、滑膜病变、关节囊挛缩、肌肉萎软无力等。关节内注射药物是临床常用的KOA治疗方案，可有效缓解疼痛、改善关节功能，但该方法属于侵入性治疗，可能会增加感染的风险，必须严格按照规范操作[51]。GC、NSAID、O3、SH、PRP、MSC及中药注射液等常用的关节内注射药物各有不同的疗效及特色，为KOA的非手术治疗提供了多种选择。
本研究纳入了40项研究，其中4项研究质量较高，其余研究总体质量偏低；
不同研究之间的基线资料不一致，但同一研究基线资料均具有可比性。在发表偏倚分析中，膝关节疼痛VAS评分和WOMAC评分的漏斗图提示可能存在发表偏倚。经过分析，其原因包括2个方面：①部分研究的样本量较小;②不同研究之间的基线资料、干预周期、随访时间并不一致。非一致性检验的P值均大于0.05，且PSRF接近1。由此可见，网状Meta分析的结果稳定可靠。
本研究的局限性包括：①纳入的多数研究均未在分配隐藏、样本量计算及盲法方面做出详细描述；
②本研究纳入的40项随机对照试验涉及11种关节内注射药物或药物组合，但由于纳入和排除标准的限制，本研究尚不能涵盖所有的关节内注射用药；
③本次研究在统计药物种类时将不同糖皮质激素类药物注射视为同一类药物，将不同来源的MSC视为同一类药物，未考虑其中可能存在的疗效差异；
④本研究纳入的关节内注射药物治疗方案在穿刺点、注射剂量、PRP制备过程、疗程等方面均存在差异，随访时间也不完全一致。
图4 比较-校正漏斗图
现有的证据表明，采用关节内注射治疗KOA时应优先选择联合用药，其中SH联合PRP或O3疗效较好。今后开展关节内注射治疗KOA的临床研究时，应针对现有研究存在的问题进行改进，严格按照循证医学规范开展试验，提高研究结果的可信度。
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