冉啟鹏，周 亮，喻 田
(遵义医科大学 贵州省普通高等学校脑科学特色重点实验室，贵州 遵义 563099)
梨状皮层(Piriform cortex，PC)因其外形像“梨”，故称为梨状皮层[1]。PC是啮齿动物嗅觉信息的第一个皮层目的地之一，是一种原始的古皮层[2]。在神经发育过程中，PC是系统发育较早的嗅觉皮层，作为嗅觉皮层中最大的组成部分，对气味的合成感知至关重要[3]。另外，也发现PC在癫痫发作[4]、学习与记忆[5]、睡眠[6]中也发挥着重要作用。这些均提示，PC脑区在啮齿动物的生存和生活中扮演着重要的角色。本文将主要围绕PC解剖结构及中枢神经功能做一综述，以期为后续研究提供参考。
啮齿动物PC位于两侧腹侧前脑，以外侧嗅束(Lateral olfactory tract，LOT)的尾端将PC划分为前梨状皮层(Anterior piriform cortex，APC)和后梨状皮层(Posterior piriform cortex，PPC)[3]。APC接收来自僧帽细胞(嗅球输出细胞)的传导输入，与嗅球(Olfactory bulb，OB)直接连系；
PPC由皮质内纤维输入，与内嗅皮层相连系。另外，PPC是一种联想皮层，能投射到多个认知脑区域，包括眶额叶皮层，杏仁核，颞叶内侧[7]。PC亦接受来自其他嗅皮层区域的输入，以及对侧PC的联合纤维投射。并直接向皮层和皮层下区域投射，向多个神经网络提供信息，包括边缘系统、眶额-丘脑回路、额颞皮质网络和语义网络[7]。PC分泌谷氨酸(Glutamic acid)，γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)[3]外还接收多巴胺[8]，去甲肾上腺素[9]等神经递质。然而在人类中，PC是一个相对较小的结构，位于额叶和颞叶的交汇处、颞干内侧，与内嗅沟的上、下侧排列在一起，绕大脑中动脉弯曲[10]。
图1显示了APC的冠状切片中的细胞结构和基本的神经元类型，从APC处取冠状切片，将切片分为典型的3层结构[3]，第1层包含许多轴突、树突以及分布相对稀疏的抑制性中间神经元，又分为浅层(1a层)和深层(1b层)。浅层(1a层)从LOT处获得大部分兴奋性输入，可对前体细胞的树突提供前馈抑制作用。深层(1b层)从PC内接收相关纤维[3,11]。第2层含有密集的以释放谷氨酸为主的锥体神经元，亦分为浅层(2a层)和深层(2b层)，2a层是第2层的一个薄而浅表的组成部分，第2层所含神经元顶端树突延伸到第1层，而基底树突延伸到第3层。第2层包含紧密排列锥体细胞样的半月形细胞(Semilunar cell，SL)和浅锥体细胞(Superficial Pyramidal cell，SP)。其中SL主要集中在2a层，缺乏基底树突，可能优先接受来自僧帽细胞的输入，而来自联合纤维的输入相对较少且不会投射回OB；
SP主要集中分布在2b层[11-12]。第3层是PC最深层，含有高密度的缔合纤维和排列分散的深锥体细胞(Deep Pyramida cell，DP)，多极细胞(Multipolar Spiny cell，MS)[3,11-12]。在PC的3层结构中，散在均匀分布中间神经元(Interneurons，IN)[3,12]。联合纤维仅限于第2层和第3层[13]。第3层以下是腹侧隐窝或内孔状核。PC内分泌谷氨酸的兴奋性神经元(Glutamatergic Neuron)主要有：SL、SP以及DP。锥体细胞有一个树枝状突起，延伸到PC的大部分，并与1000多个其他细胞形成突触；
而分泌GABA的抑制性神经元(GABAergic Neuron)主要是IN，散在遍布于所有层；
MS的作用则有待进一步研究[3,12]。图1引自参考文献[3]。
左侧黑色形状表示不同层中神经元体细胞的相对密度。
PC是嗅觉皮层的主要核团，也是多个神经核团的关键网络节点，接受其他核团的输入，也向多个皮层内核团输出[3，11-12]。除参与嗅觉形成[3]外，在癫痫发作[4]、学习记忆[5]、睡眠[6]中也发挥着重要作用。
2.1 PC与嗅觉 当挥发性分子与鼻腔上皮嗅觉神经元上的气味受体结合即产生气味信息。每个嗅觉感觉神经元仅表达1000种不同的气味受体基因中的一种，所有表达特定受体的嗅觉感觉神经元投射到OB中一对独特的肾小球上，该神经传导途径称为肾小球激活的反应模式[14]。OB肾小球与僧帽细胞的树突形成突触，通过LOT将嗅觉信息传递到嗅觉皮质区域，包括：PC、前嗅核、嗅结节、杏仁核和吻侧内嗅皮层。PC单个神经元即可整合来自不同组合肾小球的输入信号，气味信息由此激活PC神经元[15]。其中，APC编码气味性质，PPC编码气味质量[14]。研究表明，PC可以选择性响应最早OB输入形成气味信息，抑制后来的OB输入(特别是与气味浓度高低相关的输入)的响应来形成气味同一性[16]。PC不是静态的感官特征检测器，而是动态地从气味环境中调整气味表现形式以统计规律促进适应[15]。在塑造皮层气味反应过程中，抑制性神经元具有独特的气味响应并发挥不同的作用[12]。单个PC神经元可对多种气味做出反应，而单种气味则在多个PC神经元中诱发反应。目前由于技术的限制，大多数动物实验的研究都集中在相对简单的气味辨别上[17]。PC神经元的不同亚类也可能表现出不同类型的响应，并在气味编码中发挥不同作用。利用PC神经元的特定气味响应的特性，未来研究可更全面的揭示嗅觉皮质气味编码机制。
2.2 PC与癫痫 PC是最容易癫痫刺激的区域，是癫痫发作，传播和泛化的关键部位[4]。内珠状核(Endoopiriform nucleus,EPN)，是位于PC第3层底部的多极细胞。EPN是致痫信息沿PC头尾轴传递的主要途径，可促PC结构内癫痫纵向传播。EPN和PC与颞叶内其他致痫核团形成广泛联系的正反馈并为随后的癫痫放电传播提供回路[18]。
在局灶性皮质癫痫发作活动中，特定的皮质-皮层下皮质回路维持和传播癫痫发作放电。局部癫痫发作会显著激活同侧梨状皮层[19]。实验证实深部APC和黑质是癫痫发作的重要区域，可用于控制全身性和局灶性癫痫发作活动的起始或传播。对应于生理学上定义的“深梨状皮层”(或称为风暴区Area Tempestas，AT )，对惊厥药物高度敏感，可导致癫痫发作与传播，抑制谷氨酸释放或运用GABA激动剂可减少边缘系统癫痫发作[18]。通过动物实验证明，向单侧AT灌注GABA拮抗剂或谷氨酸受体激动剂可触发成年雄性Sprague-Dawley大鼠双侧运动性癫痫发作。然而，在AT中应用GABA受体激动剂或NMDA受体拮抗剂发现可以显著提高成年雄性Sprague-Dawley大鼠诱发癫痫发作的阈值[20]。与局灶性癫痫不同，PC在全身性癫痫中的作用机制仍还不太清楚[21]。临床上，通过手术切除AT脑区治疗颞叶癫痫患者中是重要而有效的[22]。另外，PC中的胶质细胞和各类神经元都参与诱发癫痫，但具体参与的时间可能不同，各类胶质细胞与神经元参与癫痫发作的机制仍需要进一步研究[20]。
点燃率表示大脑皮层对惊厥发作的潜在重要性。边缘系统中最快的点燃率依次为:边缘皮层、梨状皮层、杏仁核、内嗅皮层、腹侧海马体和背侧海马体[19]。动物实验中点燃模型是复杂部分癫痫发作伴继发全局性强直性癫痫发作的经典动物模型，PC在此动物模型中发挥重要作用，且无论点燃焦点于何处，PC都是最早参与点燃发作的核团之一。同时，利用PET (FMZ示踪剂)和功能性MRI证明PC是人类局灶性癫痫网络的共同节点[23]。
2.3 PC与学习、记忆 在气味的辨别和感知中记忆和神经可塑性起着基本作用。相反，嗅觉也严重依赖于学习和记忆[24]。PC内学习到的变化不仅可能直接改变皮层神经元的反应，还可以通过嗅觉系统的大量皮层反馈，帮助塑造随后的僧帽细胞反应模式，类似于皮层—其他感觉系统的丘脑投射[25]。
据报道，将大鼠进行嗅觉辨别学习(Olfactory-discrimination，OD)，大鼠获得嗅觉辨别的能力[5]。这种能力，称为“规则学习”或“学习集”，使得PC内的锥体神经元通过生物物理变化提高兴奋性，增强兴奋性突触连接[26-27]。而增强的兴奋性，虽然允许长期记忆维持，但也需通过抑制来补偿，以防止活动过度传播并保持神经网络稳定性。OD学习导致GABA介导的抑制能力增强，调节PC锥体神经元的突触释放。特别是在复杂OD训练后的PC第2层锥体神经元中发现了持久的内在神经元兴奋性增加[5]。且这种兴奋性会在学习后持续几天。PC锥体神经元受到钾电流产生的超极化(AHP)后中速和慢速的调节，在学习爆发后的AHP振幅降低，AHP降低由持续的PKC激活介导[28]。学习诱发的内在兴奋性调节是双向的，取决于学习任务结果的好坏。但是相同的气味也会根据学习而引起食欲或厌恶反应[29]。
除增强动物对不同含义的气味的辨别能力外，PC还能够归纳出具有相似气味的输入模式[30]。人类神经心理学的研究结果也表明，成功的气味辨别和气味质量的认知主要依赖完整的气味记忆。另有报道，对难治性癫痫患者进行治疗，通过手术切除包括PC在内的双侧内颞叶后，该患者仍能很容易地分辨出在不同浓度下呈现的相同气味和在不同浓度下呈现的两种性质不同的气味[24]。
此外，PC神经元集群也是编码嗅觉恐惧记忆的一个重要组成部分[31]。据报道，在学习过程中表达c-Fos蛋白的PC神经元是触发气味、恐惧、记忆回忆的重要神经回路组成部分[32]。气味和恐惧记忆是在大脑中分布的神经元集群中进行编码，不同的区域负责整个记忆的不同组成部分。PC存储关于气味物体的信息，而与过去的嗅觉经验相关的情绪可以存储在杏仁核中，并且PC还参与海马信息处理和编码的特定控制[32-33]。
2.4 PC与睡眠 在脑电慢波活动中，PC不同于丘脑皮层系显示慢波活动，而是显示出与海马观察到的类似的锐波，嗅觉皮质和丘脑皮质系统在睡眠-觉醒状态依赖的生理过程中存在重要的相似之处[6]。虽然在鼻与PC之间没有通过丘脑，但PC在气味反应方面显示出对丘脑的依赖性。在慢波睡眠期间，APC、PPC在单一单位和局部场电位均显示对气味反应大大减弱[34]，PC活动由锐波主导，而这些锐波期间的单位活动由近期的气味体验形成，这表明当大脑皮层对输入信号反应迟钝时，气味有可能“重现”[35]。这种“气味重现”可以帮助巩固皮质内关联纤维的可塑性，这是一种新的气味物体记忆的基础[35]。相反，当睡眠剥夺后则导致PC区星形胶质细胞特异性蛋白GFAP和小胶质细胞特异性标志物Iba1表达上调，提示睡眠剥夺条件下星形胶质细胞和小胶质细胞增生，从而造成更高的焦虑水平和学习记忆障碍[34]。
PC中ACh毒蕈碱受体(AChmR)的激活通过减少突触前谷氨酸释放抑制了关联纤维突触的效应，而对僧帽细胞传入纤维突触的影响最小[36]。这意味着在清醒或警觉时，当ACh平较高时，PC会受到来自球根的传入输入的强烈驱动，而皮质内联系纤维会受到抑制。而在慢波睡眠期间，当ACh水平下降时，皮质内联合纤维作用会从胆碱能抑制中释放出来，从而更有效地影响皮质活性。
此外，嗅觉系统与介导情绪，记忆和行为的边缘脑区有大量重叠[37]，这反映了解剖结构的重叠。并且鼻上皮嗅觉感觉神经元投射到OB，而OB又直接投射到PC，并从PC传播到许多下游皮层区域且不通过丘脑[6]。该解剖特征可能表明气味在睡眠大脑的记忆调节中起着特殊的作用。在其他感觉系统中，气味信息被认为具有“门控”功能，可阻止睡眠中感觉信息的皮质传递。另还有报道指出，气味，尤其是纯嗅觉剂，通常不会破坏人脑的皮层脑电(Electroencephalogram，EEG)睡眠节律[35]。但是不能排除在睡眠过程中对嗅觉刺激产生更微妙反应的可能性，这需要进一步使用更精确的方法和手段进行识别。
PC有不同的中枢神经功能，与其他神经核团有广泛的连接，但其发挥的功能与作用仍需一进步阐明。随着光遗传学技术、胞内钙信号记录、膜片钳技术神经科学实验技术的发展和运用，为进一步探索PC的不同功能提供了更好的技术支持，甚至进一步从细胞层面将PC各类型神经元分类进行研究，对阐明PC内部是如何相互作用而发挥功能大有裨益。PC可以通过气味调节认知，引发癫痫发作伴随着意识改变，并且对睡眠亦有一定的影响，由此我们认为PC可以对意识产生一定影响。另有报道称PC可增强全身麻醉效应[38]，但全身麻醉药又会对PC产生毒性作用[39-40]。全身麻醉药在PC如何发挥作用，又是如何影响全身麻醉的效应，其各类神经元在全身麻醉过程中的作用机制仍需进一步探索和研究，以期更深入地了解PC参与的中枢神经功能。
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