张章，陈肖佳，曹婷婷，胡欣怡，王帆，方军，赵秋
自从1963年Starzl等学者施行了人类首例肝移植以来[1]，肝移植技术得到极大发展，成为治疗终末期肝脏疾病和急性肝衰竭的首要选择[2]，在延长患者生命的同时也提高了患者的生活质量[3-4]。然而肝移植术后胆道并发症仍然是困扰临床医生的一大难题，其发病率高(5%～45%)[5-6]，显著降低了病人的生活质量和生存率，被称为肝移植术的“阿喀琉斯之踵”[7-9]。肝移植术后并发症以吻合口狭窄和胆漏最常见，发病率分别为4%～9%和1%～25%，其他类型的并发症如结石，胆泥和胆道铸型则相对少见[10]。
目前胆管并发症的治疗方法，包括ERCP、经皮肝胆管引流术(PTCD)及外科手术，ERCP凭借其微创、安全性高的特点，逐步取代PTCD及外科手术，成为肝移植术后胆道并发症的主流手段[11]。然而目前国内的相关原始研究报道仍然较少，需要更多临床数据支持[12-14]。因此，本研究旨在进行对本中心行ERCP治疗肝移植术后胆道并发症的疗效和安全性分析。
1.1 研究对象
本研究纳入2017年4月至2021年4月武汉大学中南医院因肝移植术后胆道并发症行ERCP治疗的患者48例。其中男性38例，女性10例；
年龄18～69岁，中位年龄48岁;原发病：乙型肝炎后肝硬化22例，原发性肝细胞癌9例，胆汁淤积性肝炎4例，酒精性肝硬化4例，丙型肝炎后肝硬化3例，自身免疫性肝炎3例，布加综合征2例，血吸虫肝硬化1例。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：①年龄≥18周岁；
②出现黄疸、发热、腹痛等胆管梗阻或胆道感染的症状或血生化检查、影像学检查结果提示有胆管狭窄、胆管结石、胆漏等，明确有ERCP指征；
③获得较为完整的病史、辅助检查及治疗记录。排除标准：①不符合上述诊断标准者；
②在肝移植前出现胆管病变；
③只进行诊断性ERCP操作，未行ERCP治疗者；
④资料不全影响判断者。
1.3 方法
所有ERCP操作均由两名有超过500例操作经验的内镜专家实施，在ERCP操作前至少行一项非侵入性诊断如超声、CT、磁共振胰胆管成像(MRCP)评估胆道系统。
按ERCP常规先行胆道造影,根据实际情况行十二指肠乳头肌切开或柱状球囊扩张，再根据ERCP造影结果结合病史资料决定相应内镜手术方法。若胆道造影提示吻合口狭窄，则在行球囊扩张或金属探条扩张后，依据医生评估决定置入塑料支架或者金属支架，支架型号及长度根据胆道实际情况决定。若胆道造影提示胆管结石，用取石网篮或取石球囊取出结石，清理胆道，依据情况放置鼻胆管引流(ENBD)或者塑料支架。若胆道造影提示胆漏，根据医生判断选择塑料或者金属支架置入。
1.4 观察指标及疗效评价标准
观察指标：患者临床表现、ERCP治疗情况、支架置入情况、狭窄扩张情况、肝移植到行ERCP时间、住院时间、术后并发症以及术中发现如胆道铸型、胆泥、出血等。
疗效评价标准：①技术成功：导丝进入胆管，插管成功，成功扩张狭窄，将支架放置于正确位置，取出结石；
②临床成功: 治疗后胆道梗阻解除、胆漏愈合，血清总胆红素(TBil)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和谷氨酰胺转肽酶(GGT)下降，临床症状和体征好转。
1.5 统计学分析
应用SPSS 23.0统计软件进行分析。计量资料采用M(Q1,Q3)表示，多组间比较采用Kruskal WallisH检验,治疗前后比较采用Wilcoxon检验；
计数资料以n(%)表示，采用2检验或Fisher精确检验。多重比较采用Bonferroni校正法。P<0.05表示差异有统计学意义(采用Bonferroni校正法P<0.016 7具有统计学意义)。
2.1 一般资料
52例患者共行108例次ERCP,其中4名患者共7例次ERCP未能插管成功，未纳入后续统计，技术成功率93.5%。最终纳入48例患者共101例次ERCP，100例次获得临床成功，成功率99.0%。所有患者从肝移植到行第一次ERCP的中位时间为1418(8～2 749)d，住院时间为19(4～106)d。在101例次成功的ERCP操作之前，64例次没有表现出临床症状，15例次表现为腹痛，10例次表现为黄疸，12例次表现为发热。三组不同胆道并发症类型病人的临床症状没有显著差异。
2.2 胆道并发症治疗
对于吻合口狭窄组共62例次ERCP操作，43例次(69.3%)放置了支架，胆管结石组29例次操作中，13例次(44.8%)放置了支架。胆漏组共10例次ERCP操作中有9例次选择了支架置入，1例次选择了ENBD。三组间支架置入情况差异具有统计学意义(P=0.015)。吻合口狭窄组和胆漏组接受支架置入的比例均多于胆管结石组，但无统计学意义(P值分别为0.025和0.024)。共有7名患者置入了金属支架，其中4名患者发生了支架移位，其余34名接受塑料支架治疗的患者中，只有一名患者出现支架移位(P=0.002)。吻合口狭窄组15例次胆管扩张术中，12例次为球囊扩张，3例次为金属探条扩张。胆管结石组有11例次进行球囊扩张，2例次进行金属探条扩张。胆漏组仅进行了1例次金属探条扩张。在这一系列ERCP操作过程中，发现了23例次胆泥、3例次胆管铸型和2例次胆道出血。胆泥及胆管铸型经网篮或球囊清理干净，采用冰冻肾上腺素进行胆道止血。术后发生高淀粉酶血症19例次(18.8%)，全部经保守治疗后好转。吻合口狭窄组从肝移植到行ERCP的时间间隔为390(8～2 105)d，胆管结石组为855(125～2 749)d，胆漏组为47.5(16～793)d。三组之间差别具有显著性差异(P<0.001)。吻合口狭窄组住院时间为9(4～67)d，胆管结石组住院时间为10(4～39)d，胆漏组住院时间为17.5(5～46)d，但三组间无显著性差异。患者术后肝功能指标较行ERCP前显著降低，差异具有统计学意义(表2)。表1总结了ERCP操作的情况。
在本研究中，我们发现胆漏组从肝移植到ERCP的时间间隔比吻合口狭窄组短。此前有研究报道过不同的胆道并发症发生时间。Tringali等[15]报告，从肝移植到诊断吻合口狭窄的中位时间为6.8(0.3～107)月。一个系统评价报告了吻合口狭窄的发病时间从7天到11年不等，但大多数出现在1年内，平均时间间隔为5～8个月[16]，这与本研究报道的数据相似。该系统评价还报告胆漏的发病时间为1天至6个月。关于胆管结石的报道相对较少，有研究报道其可以出现在肝移植后的任何时间，但主要发生在3个月内，一项回顾性研究报告其发病时间为0.5月至89月[11,17]。不同类型并发症的发病时间可能与其形成机制相关。根据其发病时间的不同，吻合口狭窄可分为早期狭窄和晚期狭窄。早期狭窄发生在肝移植术后的前三个月，主要与手术过程相关，如供体和受体胆管的大小不匹配。晚期狭窄发生在肝移植后三个月以上，主要是由于胆管缺血和纤维化造成[18]。胆漏也可分为两类：早期胆漏，在肝移植术后后4周内出现，主要是由于胆管缺血造成；
以及晚期胆漏，主要出现在T管拔除后[5,19]。胆道狭窄则被认为是导致胆管结石的重要相关因素，其次是胆道粘膜损伤和缺血[20]。
表1 不同胆道并发症的ERCP治疗情况 [n(%)]
表2 ERCP前后肝功能指标变化
在我们的研究中，三组之间的支架置入情况具有显著差异。吻合口狭窄组和胆漏组均比胆管结石组置入更多支架，这与当前的内镜治疗原则一致。对于吻合口狭窄的治疗，球囊扩张曾经是最常用的方法，但是狭窄再发率高，研究证实结合胆管扩张和支架置入治疗更有效[21]。多根塑料支架方案因复发率低而广受欢迎，但是需要多次行ERCP操作[15]。与塑料支架相比，自膨胀金属支架扩张直径更大，持续时间更久，改善狭窄更快，所需ERCP次数更少，但是移位率更高[22-23]。在本次研究中，选择自膨胀式金属支架的患者相对于选择塑料支架的患者发生了更高的移位率。目前就塑料支架和金属支架的选择还没有达成共识。一项meta分析合并了三个随机对照试验和一个回顾性队列研究，比较了金属支架和胆管支架治疗肝移植术后胆道狭窄的缓解度和再发率，但是没能得出有统计学意义的结论[24]。对于胆漏，放置支架覆盖胆漏的位置通常能得到很好的疗效[25-26]。胆管结石可通过取石球囊或网篮进行清理，当合并狭窄时，其操作更复杂，需要同时进行球囊扩张和长期支架放置[11]。
在本研究中，ERCP插管失败的病人采取了PTCD或者手术治疗。现有研究证明PTCD是一种有效且安全的二线治疗方法，用于治疗胆管入路复杂(如Roux-en-Y重建术后)的患者[27]。一些学者主张所有的狭窄和胆漏患者均先尝试内镜，发生腹膜炎患者早期行外科手术治疗[14]。一般来说，当ERCP失败时，外科手术是一种选择方法。如果所有的尝试都失败了，再移植可能是最后的选择。
综上所述，肝移植术后胆漏的发病时间早于吻合口狭窄和胆管结石。对于肝移植术后胆道并发症，ERCP是一种安全、有效的治疗手段。建议在肝移植术后胆道并发症的治疗中优先选择ERCP，手术和PTCD应作为替代治疗，以优化治疗流程。
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