宋家胜,阚 婷，刘 璐,沈 漪,李雨彤
(南京医科大学康达学院,江苏 连云港 222000)
氨基甲酸酯类化合物(R2NCOOR’)，作为有机合成中间体，在医药、精细化工领域有着重要的应用，尤其在农药领域，氨基甲酸酯是一类优良的杀虫剂，广泛应用于蔬菜农作物的杀菌消毒中[1]。因此氨基甲酸酯类药物成为了有机合成中重点发展的方向。
氨基甲酸酯的合成方法有很多，如光气法、氯甲酸酯法、碳酸二甲酯法等。光气法对设备的要求较高、毒性较大，由光气生成异氰酸酯，再经醇解或者胺解生成氨基甲酸酯[2]。氯甲酸酯法是指氯甲酸酯和胺脱去一分子氯化氢后合成氨基甲酸酯，虽然避免光气的直接使用，但在合成氯甲酸酯的过程中也间接使用到了光气。碳酸二甲酯方法条件温和，环境友好，与胺类化合物作用生成相应的氨基甲酸酯[3]，但不足之处在于碳酸二甲酯的合成也用到了光气，并未真正实现绿色化学的目的。羰基化法是以CO2为羰基化试剂与胺生成相应的氨基甲酸酯，该方法绿色环保，合成路线简单，但该方法需要贵重金属催化[4]。
过渡金属催化偶联反应，作为一种重要的有机合成方法，已成功用于包括C—C键和C—O键的构筑，金属催化C—O偶联合成氨基甲酸酯成为了研究热点。例如，Nasser等[5]实现了钯催化卤代苯与DMF偶联合成氨基甲酸苯酯；
Kumar等[6]实现了铜催化甲酰胺的C-H键活化，并通过C-O偶联反应合成了氨基甲酸苯酯。本文以邻取代酚为反应物，铜为催化剂，TBHP(过氧叔丁醇)为氧化剂，一锅法合成了氨基甲酸苯酯，具有条件温和、反应时间短、原子经济性的特点，为氨基甲酸酯的合成提供了一种全新思路和方法，反应方程式如图1。
图1 铜催化C-O偶联
1.1 试剂与仪器
气相色谱仪，天美科学仪器有限公司 GC7890Ⅱ;1H NMR、13C NMR核磁共振仪，Varian INOVA UNITY 400 M；
气-质联用仪，Agilent 6890N 气相色谱仪、Agilent 5973质谱检测器。
邻硝基苯酚、邻氰基苯酚、对氯苯酚、DMF(阿拉丁试剂，分析纯)，亚硝酸钠、氯化亚铜、秀化亚铜、碘化亚铜、氯化铁、氯化镍、乙酸铜、三氟乙酸铜(安耐吉试剂，w>99%)，TBHP(过氧叔丁醇，70%水溶液，麦克林试剂)。
1.2 6-氯-2-羟基偶氮苯的制备
称取 1.86 g 苯胺，放入 50 mL 小烧杯中，加入 10 g 冰水混合物，再加入 12 mL 2 mol/L 盐酸溶液。控制烧杯内的温度在0～5 ℃。若温度过高，可加入少量碎冰。用玻璃棒不断搅拌直至苯胺全部溶解变成苯胺盐酸盐。将亚酸钠溶于少量水，冰水浴下缓慢滴加到烧杯中。玻璃棒不断搅拌，并蘸取少量溶液至淀粉碘化钾试纸。若试纸变蓝，说明亚硝酸钠过量，反应已完全发生。此时停止滴加亚硝酸钠溶液，溶液中会出现絮状物，为苯胺重氮盐。
另取 100 mL 烧杯，加入 2.4 g 对氯苯酚，加入 10 mL 水及少量的氢氧化钠，不断搅拌使溶液pH控制在8～9之间。将第一步所得的苯胺重氮盐溶液缓慢加入到酚溶液中，不断搅拌，并控制反应温度在 0 ℃。随着重氮盐的加入，会出现大红色固体。1.5 h 后滴加盐酸调节pH在3～4，直至沉淀完全。减压抽滤得到粗品。将粗品用乙醇/水进行重结晶，可以得到2-羟基-6-氯偶氮苯 3.2 g，原料收率为74%。
1.3 Cu催化C-O偶联合成氨基甲酸苯酯
取 0.08 mmol(7.9 mg)氯化亚铜、0.4 mmol 邻硝基苯酚、1.2 mmol TBHP(178 μL 70%过氧叔丁醇水溶液)、2 mL DMF(N,N-二甲基甲酸酯)，置于装有磁子的 15 mL 密闭玻璃反应器中。80 ℃ 加热 3 h，反应结束后加水淬灭反应。将淬灭后的混合液倒入分液漏斗中，加入 20 mL 饱和NaCl溶液，水相用 30 mL 乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液；
有机相加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩有机相。所得粗产品用400目硅胶进行柱层析，洗脱剂为m(石油醚)/m(乙酸乙酯)=4∶1。柱层析成分用旋转蒸发仪浓缩，所得纯品置于真空干燥箱 50 ℃ 干燥 24 h，得到目标产物：二甲氨基甲酸邻硝基苯酯。采用同样上述方法合成二甲氨基甲酸邻氰基苯酯、二甲氨基甲酸-6-氯-2-羟基偶氮苯酯、二乙胺基甲酸-6-氯-2羟基偶氮苯酯。目标化合物表征如下：
二甲氨基甲酸邻硝基苯酯：白色固体，54%，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd,J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (td,J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (ddd,J=16.6, 12.5, 8.0 Hz, 2H), 3.08 (d,J=45.1 Hz, 6H)；
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.49, 145.15, 142.23, 134.57, 125.99, 125.66, 37.04, 36.77。m/z=210 [M]+。
二甲氨基甲酸邻氰基苯酯：白色固体，40%，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (ddd,J=19.1, 8.1, 1.4 Hz, 2H), 7.39 (d,J=8.3 Hz, 1H), 7.27 (td,J=7.7, 0.8 Hz, 1H), 3.10 (d,J=53.8 Hz, 6H)；
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.39 (d,J=15.7 Hz), 134.02, 133.13, 125.66, 123.52, 115.68, 106.96, 37.15, 36.95 (d,J=27.4 Hz)。m/z=190 [M]+。
二甲氨基甲酸-6-氯-2-羟基偶氮苯酯：红色固体，61% yield；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88～7.80 (m, 2H), 7.78 (d,J=2.6 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.42 (dd,J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 3.14 (t,J=39.0 Hz, 6H)；
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.92, 152.81, 148.59, 144.79, 132.13～131.28 (m), 129.30, 129.04, 128.11, 125.13 (d,J=13.5 Hz), 123.32, 120.95, 117.52, 37.07, 36.86。m/z=303 [M]+。
二乙胺基甲酸-6-氯-2羟基偶氮苯酯：红色固体，60% yield；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94～7.67 (m, 2H), 7.59～7.32 (m, 3H), 7.27 (dd,J=16.0, 7.4 Hz, 1H), 3.45 (dd,J=46.9, 7.0 Hz, 4H), 1.24 (dt,J=36.8, 6.8 Hz, 6H)；
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.26, 152.74, 148.70, 144.96, 132.08～131.18 (m), 129.18, 125.20, 123.42, 120.90, 117.28, 42.60, 42.37, 14.42, 13.50。m/z=331[M]+。
2.1 铜催化C-O偶联合成氨基甲酸苯酯反应条件优化
取 0.2 mmol 邻硝基苯酚为反应物进行反应条件的摸索。首先对催化剂进行探究，发现只要催化量达10%(醋酸铜)就能使该反应得到35%的气相收率(表1，序号1)。紧接着对其他催化剂进行了筛选，发现铁、镍都不能很好的催化该反应(表1，序号2、3)，且一价的铜盐催化效果要强于二价铜盐，氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜都能取得较好的催化效果，气相收率保持在46%左右(表1，序号5-7)。所以最终确定以氯化亚铜为最优催化剂。接下来对反应温度进行了探究，当温度升高到 70 ℃ 时，反应收率略有提高，产物收率有50%；
当温度提高到 90 ℃ 时，副产物变多气相收率下降到43%，所以确定了最优反应温度为 80 ℃。为了能够取得更高反应收率对氧化剂进行的筛选，发现过氧化氢、过硫酸钾均为检测到产物的存在(表1，序号12、13)，最终还是选择HBHP为氧化剂，并提高氧化剂的量为3倍当量时，气相收率为65%，分离收率为54%(表1序号14)。增加反应时间到 24 h，气相收率并未显著提高(表1，序号15)，所以最终确定反应时间为 3 h。
表1 铜催化合成氨基甲酸苯酯的条件
最终，我们选定的最优条件为：10%的CuCl为催化剂，3 equiv的HBHP为氧化剂，DMF为溶剂，反应温度为 80 ℃，反应时间为 3 h。
2.2 Cu催化C-O偶联合成氨基甲酸苯酯底物扩展
在确定最优反应条件之后，选择 0.4 mmol 邻取代苯酚为底物，2 mL DMF为溶剂，80 ℃，反应 3 h (图2)。邻位是吸电子基-NO2、-CN时，分离收率分别为54%和40%(表2)，其他取代基反应几乎得不到产品(表中2未列出)，同样是吸电子基只有邻位能够取得中等收率，对位气相产物复杂，未能分的产品。邻位的吸电子基收率更高，可能是与催化剂铜形成了环状的中间体，因此设计了邻羟基偶氮化合物为反应物发现6-氯-2-羟基偶氮苯与DMF反应取得了61%的分离收率，与N,N-二乙基反应的收率也有60%。
图2 Cu催化C-O偶联合成氨基甲酸苯酯
表2 Cu催化C-O偶联合成氨基甲酸苯酯
2.3 Cu催化C-O偶联合成氨基甲酸苯酯的可能反应机理
根据表2发现，邻取代苯酚参与反应取得了较高的收率，而对位取代产率较低。由此推测，反应机理如图3。以邻氰基苯酚为例，邻位吸电子基可以使得酚A的酸性增强，更容易的失去一个质子，与铜形成环状中间体结构B，N,N-二甲基甲酰胺在氧化剂过氧叔丁醇作用下生成自由D，自由基D与羟基自由基结合生成相应的二胺甲氨基甲酸E，E与中间体B反应脱去一份子氢氧化亚铜，生成目标产物F，其他底物的反应机理与之类似。
图3 铜催化C-O偶联反应机理
本文以廉价易得的金属铜盐为催化剂，通过偶联反应一锅法成功合成了氨基甲酸苯酯类化合物，该反应具有条件温和、反应时间短、反应原子经济性的特点，通过对反应底物的探究发现邻位取代产物的收率较高，推测反应机理为反应物作为自配体，与催化剂铜盐形成环状配合物。运用该方法成功合成了四种产物，并取得了中等以上的收率，为氨基甲酸酯的合成提供了一种全新的思路和方法。
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