周思淇，乔路遥，王格格，潘欣，李天培，易守琴，唐震宇
TRPM7基因为关岛型肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆复合征(Guam-ALS-PDC)的易感基因，国内尚未见相关报道，现将我院收治的1例报道如下。
1 病例患者，男，49岁，大专文化，因“肢体乏力伴双下肢行走不稳6年”于2021年9月9日入院。患者自诉于6年前开始无明显诱因出现肢体乏力，以双下肢明显。主要表现为双下肢行走不稳、行走不协调、不灵活，行走缓慢，步距增宽，并有胸腰背部酸胀不适，久坐时及身体前倾时感腰背部无力难以支撑，肢体无明显肌肉萎缩及肌肉跳动。无饮水呛咳、吞咽困难及口齿不清，无眼球运动障碍、复视，无肢体麻木、震颤等，无记忆力及性格改变，大小便正常，体重无减轻。未予特殊处理，上述不适症状逐渐加重。既往无特殊病史，否认传染病及毒物、放射物接触史，否认遗传病史，家中无类似病史。入院查体：神清，对答切题，无失语，理解力、自知力、记忆力、计算力、定向力正常。表情呆板，两眼球运动自如，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。构音清楚，咽反射正常，伸舌居中，未见萎缩及舌颤。深浅感觉未见明显异常。四肢肌力Ⅴ-级，肌张力正常。全身肌肉未见肌萎缩及肥大。闭目难立征阴性。噘嘴反射阳性，下颌反射亢进。四肢腱反射对称亢进。双侧Babinski征阴性，步态宽，脑膜刺激征阴性。血常规、电解质、肝肾功能、血中叶酸、维生素B12水平、凝血功能、输血四项、乙肝六项、尿常规及大便常规等检查均未见异常。头颅MRI+脑血管成像未见明显异常。颈椎+胸椎+腰椎MRI及颈椎、腰椎CT+骨三维成像示部分椎间盘轻度突出，脊髓未见异常。常规EMG及双下肢体感诱发电位未见明显异常。常规ECG正常。MMSE评分30分，画钟测验评分4分，日常生活活动能力量表评分20分。脊髓小脑共济失调基因SCA1、2、3、6、7、8、10、12、17 型均为阴性；
Friedreich基因TTC数目为9, 未达到 Friedreich 共济失调诊断标准(TTC数目>66)；
DRPLA基因CAG数目为16，尚未达到齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)诊断标准(CAG数目>49)。进行肌萎缩侧索硬化相关基因测序(图1)示患者存在TRPM7基因杂合突变：c.2395A>G (p.S799G)的杂合核苷酸变异；
患者母亲及其儿子该位点存在异常变异，患者父亲该位点为野生型。结合患者临床表现、辅助检查及基因检测，考虑诊断为Guam-ALS-PDC。在骨科予椎间盘阻滞+关节突阻滞术缓解腰背部疼痛，我科予以改善循环、营养神经等治疗，患者腰背部疼痛好转，但肢体无力及行走不稳无明显好转，予以出院。近期门诊随访，患者认知功能无明显下降，无肌萎缩，但肢体仍感乏力、行动迟缓、精细灵活动作差等。
图1 患者及其母亲、儿子、父亲的基因检测结果 A：患者存在c.2395A>G杂合突变；
B：患者母亲存在c.2395A>G杂合突变；
C：患者儿子存在c.2395A>G杂合突变；
D：患者父亲显示野生型(箭头示突变位点)
2 讨论Guam-ALS-PDC是一种见于关岛、新几内亚等西太平洋沿岸地区的地区性神经变性疾病。病理改变主要有双侧对称的大脑皮质萎缩，以额叶及额颞叶最明显，在大脑皮质、海马、颞叶及皮质下结构有广泛神经元脱失和神经原纤维缠结形成，有tau蛋白沉积等[1]。该病确切病因不明，调查发现遗传和环境共同影响起重要作用[2]。Guam-ALS-PDC的家族持续高患病率表明一些基因异常可能是其发病机制的主要因素。但筛查家族性肌萎缩侧索硬化(ALS)、Alzheimer’s病、帕金森病等相关基因，都没有发现与Guam-ALS-PDC异常有关的联系。研究[3]发现，TRPM7是该病的易感基因，TRPM7属于瞬时受体电位褪黑素 (TRPM) 通道家族。易感基因是指不会直接导致疾病，但在有利环境中会导致易感性。研究[4]表明TRPM7 在调节 Ca2+、Mg2+和微量金属的细胞稳态水平方面起着核心作用并且参与调节各种细胞功能，包括缺氧性神经元死亡、对血管壁损伤、肌动球蛋白收缩性等，所以TRPM7 通道功能和表达的差异会导致各种神经元疾病。
除此之外环境因素也极为重要，主要有矿物代谢异常学说和苏铁毒性学说[5]。矿物代谢异常学说是指Guam-ALS-PDC 高发地区的土壤及饮用水中钙、镁、铝指标异常，可导致体内甚至CNS无机盐代谢紊乱，可阻断神经元轴索传递，导致形成神经原纤维缠结(NFT)。苏铁毒性学说是指Guam-ALS-PDC 高发地区有食用苏铁树种子的习惯，种子中苏铁苷(cycasin)是一种神经毒性物质，可引发相关神经系统疾病。
Guam-ALS-PDC多中年以后发病，起病隐匿，进展缓慢，可由ALS、帕金森综合征、进行性痴呆三部分组成。目前ALS-PDC主要是临床诊断[6]，依据4个主要临床特征:(1)具有类似帕金森综合征的表现，如运动迟缓、肌强直或震颤，也可以步态障碍首发，但对多巴类药物治疗无效；
(2)进行性痴呆症状，近记忆减退为主，空间、时间定向力障碍，性格及行为发生变化等；
(3)出现运动元神经病症状，如肌肉萎缩、反射亢进、舌肌震颤等类似ALS的表现，EMG可见明显异常；
(4)出现特征性线性视网膜色素上皮变性。本病常首先表现为Guam-ALS或Guam-PDC，多年后才表现为Guam-ALS-PDC综合体，故后者早期诊断困难。ALS-PDC 临床表现复杂，需注意鉴别。
本例患者入院后主要临床表现为肢体无力及行走不稳，活动不灵活；
神经系统查体示表情呆板、动作迟缓、噘嘴反射阳性、下颌反射亢进、步态宽、四肢腱反射对称亢进等阳性体征。综上可知该患者有帕金森相关症状、上下运动神经元受损、共济失调等表现。本例初步诊断运动神经元病、遗传性共济失调、多系统萎缩等诊断，需做进一步鉴别。入院后完善头颅MRI、脊椎MRI及EMG后未见有意义的异常。为进一步明确诊断，遂行基因检测，检测结果示患者脊髓小脑共济失调基因、Friedreich共济失调基因、DRPLA基因均为阴性，ALS相关基因显示TRPM7基因杂合突变，该基因相关疾病为常染色体显性遗传，为ALS-PDC的易感基因。补测患者父亲、母亲、儿子基因分析示患者母亲、儿子均出现TRPM7基因杂合突变，但患者母亲及儿子暂无明显临床表现。本例患者起病至今的疾病表现不完全典型，无典型痴呆症状，并且EMG无明显异常，目前的症状可能处于发病早期状态，不排除病情逐渐发展可能，结合其临床症状及基因检测结果，故考虑诊断Guam-ALS-PDC。该病病因不明确，考虑为遗传与环境双重影响。本例患者已明确易感基因，可考虑是否受环境因素影响，如土壤及饮用水中钙、镁、铝指标异常或异常饮食习惯等使其发挥易感性而致病，可进一步行生活环境及行为习惯调查等。
本病目前无特殊治疗，主要以左旋多巴制剂改善运动功能、改善认知功能、补充维生素、营养神经、康复理疗等对症治疗为主，但疗效及预后差。TRPM7基因突变导致Guam-ALS-PDC表型国内尚未见报道，且国内外尚缺乏关于该疾病治疗和预后的研究。希望通过本病例的基因结果、药物疗效、病情评估及预后为Guam-ALS-PDC提供重要的临床参考。本例患者及其家属病情均需要随访密切观察，并扩大家系调查。
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