闫俊，高亚亚，史雅锋，杨雪融，叶楠，张涛，田野
慢性阻塞性肺病(COPD)是呼吸科的常见病、多发病，发病率及致死率均偏高，严重影响患者生存质量并加重家庭及社会负担[1]。随着年龄增长COPD和认知功能下降的患病率越来越高，这两种常见年龄相关疾病之间存在联系，而且COPD和认知功能障碍可能与持续时间呈依赖性关系[2]。研究[2]发现,长期家庭氧疗(LTOT)对COPD合并认知功能障碍患者可能有积极治疗意义。本研究对COPD患者进行研究，探讨LTOT对COPD患者肺功能及认知功能的影响。
1.1 对象 收集西安市第五医院2017年12月至2019年12月收治的COPD稳定期患者，前期入组共130例。随机分为试验组65例(配合LTOT)及对照组65例(未配合LTOT)。第6个月时试验组2例未坚持LTOT、1例心力衰竭退出(失访率4.62%)，对照组1例脑血管意外、1例肺性脑病退出(失访率3.08%);第12个月试验组1例未坚持LTOT、1例死亡退出(失访率7.69%)，对照组1例脑血管意外、1例失访退出(失访率6.15%)。最终入组121例，其中试验组60例、对照组61例。两组年龄、性别、教育程度、吸烟、饮酒、疾病严重程度、高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、COPD发作频率、失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)、肺功能、蒙特利尔认知评估(MoCA)量表等差异均无统计学意义。纳入标准：(1)两组入组前诊断均符合2013年中华医学会呼吸病学分会COPD组进行修订的COPD诊疗指南，住院患者确保经治疗后达到COPD稳定期[1];(2)可配合MoCA量表测评;(3)试验组可坚持LTOT且每日时间≥10 h;(4)签署知情同意书。排除标准：(1)肺部其他疾病：哮喘、支气管扩张、肺结核、弥漫性泛细支气管炎;(2)脑血管疾病：脑外伤、感染、肿瘤、出血、梗死、癫痫等;(3)严重内科疾病：肝肾功能障碍、心肌梗死、心力衰竭、血液系统疾病、营养不良等;(4)严重精神疾病。所有受试者均签署知情同意书，已通过西安市第五医院医学伦理委员会审查通过，伦理审批号(2021-03)。
1.2 方法
1.2.1 治疗方案 两组给予祛痰、平喘等常规治疗。祛痰药物：乙酰半胱氨酸片 600 mg 1次/d;平喘药物：信必可都保160 μg/4.5 μg/吸，1～2吸/次，2次/d。试验组联合LTOT：采用双侧鼻导管吸氧，氧流量为1.5～2 L/min，每日吸氧时间≥10 h。两组均连续观察12个月。12个月内对两组患者均安排1次/2周电话随访，保证两组治疗的依从性。如期间发生病情加重则入院治疗，住院期间继续给予双侧鼻导管低流量吸氧(1.5～2 L/min)，如病情严重需要呼吸机辅助呼吸则退出试验。如期间COPD急性发作，则治疗后达到稳定期后继续复诊(推迟复诊时间不超过14 d，否则退出)。两组入组前、治疗6个月、12个月时完善肺功能及认知功能测评。
1.2.2 肺功能检查 采用我院德国JAEGER肺功能检测系统，产品型号：Master Screen。(1)观察指标：第1 s用力呼气量(FEV1)、最大呼气峰流速值(PEF)和用力肺活量(FVC)。(2)病情评估：两组患者均符合FEV1/FVC<70%，严重程度分为：GOLD1(轻度，FEV1占预计百分比≥80%)，GOLD2(中度，50%≤FEV1占预计百分比≤79%)，GOLD3(重度，30%≤FEV1占预计百分比≤49%)，GOLD4(极重度，FEV1占预计百分比<30%)[1]。
1.2.3 认知功能测评 由一名培训合格的神经内科主治医师采用MoCA量表完成。包括空间执行功能、命名、注意力、记忆力、计算力、语言流畅性、抽象能力、定向力等，10～15 min完成测评;<26分认为存在认知功能障碍，受教育年限不足12年加1分[3]。
2.1 两组患者基线资料比较情况 见表1。两组患者人口学、受教育年限、危险因素、疾病严重程度均差异无统计学意义(均P>0.05)。
表1 试验组和对照组一般临床资料[例(%), x±s]变量试验组对照组t/χ2值P值总人数60(49.6)61(50.4)人口学因素 年龄(岁)62.88±4.9363.26±5.540.3970.692 男性51(85.0)50(50.0)0.2020.653 受教育年限6.25±4.727.44±4.451.4300.155相关危险因素 吸烟12(20.0)11(18.0)0.0760.783 饮酒2(3.3)4(6.6)0.6670.414 高血压病6(10.0)12(19.7)2.2350.135 糖尿病3(5.0)6(9.8)1.0280.311 冠心病4(6.7)7(11.5)0.8460.358 高脂血症8(13.3)8(13.1)0.0010.972 高同型半胱 氨酸血症10(16.7)8(13.1)0.3010.583 OSAHS10(16.7)9(14.8)0.0840.772 失眠21(35.0)19(31.1)0.2030.652病情严重程度 轻度10(16.7)13(21.3)0.8730.832 中度12(20.0)13(20.7) 重度17(28.3)18(29.5) 极重度21(35.0)17(27.9)
2.2 两组患者治疗前后肺功能变化情况 见表2。治疗前两组FEV1、FVC、PEF差异均无统计学意义(均P>0.05);经6个月治疗后的FEV1差异有统计学意义(P<0.05);继续治疗12个月后两组FEV1、FVC、PEF差异均有统计学意义(均P<0.05)。
2.3 两组患者认知功能改变情况 见表3。6个月时试验组MoCA评分较对照组略有升高，但差异无统计学意义(P>0.05);12个月时试验组MoCA评分明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。以MoCA<26作为存在认知功能障碍的标准，经相应治疗后试验组认知功能障碍率较对照组的差异无明显统计学意义(均P>0.05)。
表2 两组治疗前后肺功能指标变化情况(x±s)组别例数FEV1治疗前6个月12个月FVC治疗前6个月12个月PEF治疗前6个月12个月试验组601.47±0.611.89±0.902.09±0.942.73±0.992.94±1.333.17±1.103.80±1.703.95±1.784.48±1.63对照组611.42±0.641.56±0.851.65±0.012.70±0.862.73±1.242.74±1.143.59±1.763.72±1.753.83±1.64t值0.3682.0382.4710.2010.8702.0790.6710.6942.164P值0.7140.0440.0150.8410.3860.0400.5030.4880.032
表3 两组患者认知功能改变情况[x±s,例(%)]分组试验组(n=60)对照组(n=61)t/χ2值P值MoCA量表 治疗前21.88±3.7221.91±3.800.0030.998 6个月22.67±3.3122.15±3.810.8540.395 12个月23.47±3.5422.10±3.492.1390.034认知功能障碍率 治疗前47(78.3)46(75.4)0.1450.703 6个月44(73.3)47(77.0)0.2240.636 12个月40(66.7)45(73.8)0.7300.393
2.4 肺功能不同严重程度患者的认知功能改变情况见表4。借助FEV1/FVC对两组COPD严重程度进行划分发现，对于轻度、中度、重度COPD患者而言，
表4 两组不同严重程度患者MoCA评分改变情况(x±s)试验组对照组t值P值GOLD1 治疗前23.08±3.8022.96±3.730.2510.804 6个月22.82±4.1422.69±3.450.2330.825 12个月22.93±4.5422.89±4.290.0150.989GOLD2 治疗前22.05±3.8322.14±3.050.0830.934 6个月22.33±3.1822.79±3.090.3770.710 12个月22.60±4.2921.99±4.510.2250.823GOLD3 治疗前21.76±3.0121.42±4.140.2410.810 6个月20.98±3.8021.02±3.451.3010.196 12个月22.00±3.7321.50±3.011.7390.086GOLD4 治疗前17.89±4.0218.01±3.870.1310.897 6个月19.05±4.0718.09±3.221.6960.093 12个月20.91±3.0119.21±3.252.6350.015
经过LTOT治疗后其认知功能评分与对照组相比无明显统计学意义(均P>0.05);对于极重度COPD患者而言，应用LTOT治疗后试验组患者认知功能较对照组明显增高，两组差异有统计学意义(P<0.05)。
2.5 两组患者肺功能与认知功能变化的关系 治疗12个月时对两组患者肺功能与认知功能进行Pearson相关性分析，对照组FEV1/FVC与MoCA评分相关性差异无统计学意义(r=0.192，P=0.209);而试验组FEV1/FVC与MoCA评分呈正相关(r=0.357，P=0.006)。
2.6 两组患者1年内COPD急性发作的情况 试验组1年内COPD反复发作患者6例，复发率为10.0%; 对照组COPD反复发作患者7例，复发率为11.5%。两组复发率差异无统计学意义(χ2=0.069，P=0.793)。
COPD是一种严重危害人类生存健康的常见病、多发病。流行病学调查[1]指出，我国40岁以上人群患病率高达8.2%，其基本特征是进行性发展、不完全可逆的气流受限逐渐致慢性缺氧和二氧化碳潴留，引起继发性红细胞增多、肺动脉压力持续增高等生理功能紊乱。国内一项涉及16 629名60岁以上的受试者的研究[4]证实,中国城市老年人群COPD发病与认知功能损害密切相关，在患者生活状态和治疗结果上显示多种不良影响。不同疾病阶段的COPD患者认识损害可能也不同，其中命名力、注意力、语言、抽象、延迟回忆等均可下降[5]。患者全身炎症反应中炎症介质如IL-1、IL-6、IL-8、C反应蛋白和TNF水平升高可能导致脑内的血管内皮功能障碍和动脉硬化，影响到脑组织功能进而出现认知功能障碍[6]。对于可能存在认知功能障碍的COPD患者，作为多学科综合的肺康复疗法在治疗伴有认知功能障碍的COPD患者是需要被优先考虑的[7]。目前远程医疗在治疗COPD方面取得进展，但其通常需要配合故对患者认知能力要求较高。有证据[8]表明认知功能障碍可限制COPD患者远程医疗。LTOT是指患者在院外进行长期吸氧使动脉血氧分压达到8.0 kPa(即60 mmHg)和/或氧饱和度升至90%，以维持重要器官功能及保证周围组织氧供[9]。虽然目前氧疗在预防认知损害方面仅限于流行病学调查且存在一定争议，但仍有部分研究[10]表明，LTOT可明显改善认知功能损害，特别是记忆力、注意力，同时可部分改善舒适状态、运动耐受性及睡眠[11]。一项研究[12]表明，未采取LTOT的COPD患者MoCA评分显著低于试验组。尽管长期氧疗在家庭管理中的重要性不言而喻，但目前相关作用机制、处方适应症及其对结局影响的相关研究仍存在诸多不足[13]。一项国内研究[14]显示,我国民众普遍对COPD的氧疗作用认识不足，实施氧疗者仅38.40%，并仅有极少数人可达到每日15 h，对于氧疗的随意性极大，文化程度、经济状况、医保情况、肺功能受损程度均可能影响患者接受程度，对氧疗知识不了解、工作时间限制、日常生活影响、氧疗装置缺乏等原因严重影响依从性。而每日2/3时长以上吸氧时间意味患者的运动及社交也会受限，对肺功能及认知功能可能造成一定影响。一项横断面研究[15]也指出，每日过长时间的家庭氧疗导致患者疲劳感上升，运动功能下降，也从另一方面说明了LTOT的时间越长不一定对患者越有利。为进一步评估LTOT对肺功能及认知功能的影响，本研究选取我院呼吸科近年来的COPD稳定期患者作为试验组及对照组，评估两组经不同治疗后肺功能及认知功能的变化情况。因本次入组的试验组中半数以上表示不能保证每日15 h以上吸氧时间，且考虑入组患者均为COPD稳定期，需鼓励患者运动及社交，故本次对试验组吸氧时间降低要求，但必须确保每日10 h以上持续低流量(1～2 L/min)吸氧时间。
对两组患者的基线资料进行分析发现，两组的复发率几乎相同，提示对COPD稳定期而言，LTOT可能不会导致患者住院频次不同，与既往文献[16]研究结果相符。OSAHS是COPD患者常合并的疾病，简称重叠综合征，共存时死亡风险明显增加[17]。本研究发现，两组COPD患者均有约15%的患者合并OSAHS，差异无统计学意义。COPD患者常因夜间呼吸不畅出现失眠，长期睡眠不足不但引起患者情绪异常，也会因脑供血不足导致认知功能下降[18]。本研究两组患者合并失眠均超过30%，差异无统计学意义。经治疗6个月复查肺功能提示，试验组FEV1明显高于对照组，12个月后试验组FEV1、FVC、PEF均高于对照组。提示经长期低流量氧疗可提高FEV1，同时增加时间肺活量及呼气流量峰值，对FEV1的改善起效更快，可能机理是长期氧疗可明显改善COPD患者气道痉挛从而较快增加肺通气功能。既往文献[19]已证实，MoCA量表在评估COPD患者认知功能障碍上比MMSE量表更可靠，故对两组认知功能以MoCA评分进行评估。结果提示治疗12个月后发现试验组MoCA评分明显高于对照组，差异有统计学意义，而两组的认知功能障碍率在治疗期间差异均无明显统计学意义。上述结果提示，短期内吸氧治疗可能对认知功能改善不明显，但坚持进行长期治疗会明显提高患者的认知功能水平。在前期研究[20]中已经发现随着肺功能的下降认知功能会逐渐下降，随着病情加重认知功能评分逐渐下降，与本次研究结果类似。经LTOT治疗后试验组轻度、中度、重度患者认知功能与对照组相比变化不大，极重度COPD患者则LTOT治疗效果明显，试验组认知功能较对照组明显提高，提示早期肺功能损害不严重时，虽然会存在脑缺血、缺氧或者炎症反应情况，但因脑功能代偿作用对于认识功能的影响相对较小，而极重度患者病情严重导致脑组织代偿能力严重不足，出现认知功能严重下降，而低流量吸氧可以明显提高脑组织的氧供，很快改善缺氧情况减缓认知功能损害。本研究对两组治疗12个月后肺功能与认知功能进行相关性分析结果显示，试验组的FEV1/FVC与MoCA评分呈正相关，提示随着改善肺功能可减缓认知功能的损害。既往研究[21]提示COPD导致认知功能障碍的原因可能与低氧血症、二氧化碳潴留导致脑实质受损相关，特别是低氧血症可引起多项相互重叠的病理生理状态。本研究支持上述研究结果，提示通过LTOT改善肺功能确实可提高认知功能，从另一方面提示长期LTOT提供脑代谢需要的氧量的重要性[22]。
综上所述，在COPD稳定期治疗中良好的药物依从性、规律的饮食及运动习惯、家庭社会的支持，同时配合正规的LTOT，可以明显提高患者的生活质量和减轻疾病损害[23]。但目前国内LTOT技术及普及率仍不成熟且患者依从性较差，需要医务工作者加强健康教育，提高患者对LTOT的依从性及规范性，进而提高患者肺功能及认知功能水平，改善疾病预后。
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