彭小青 梁辉勇 丁 亚 姚 静 苏齐鉴,3
(1 广西中医药大学瑞康临床医学院，广西南宁市 530011；
2 广西中医药大学附属瑞康医院医学转化中心，广西南宁市 530011；
3 钦州市第一人民医院科技部，广西钦州市 535000)
【提要】 Ⅰ 型干扰素是一类涉及RNA和蛋白质合成、受基因调控、具有广谱抗病毒活性的蛋白质，人类Ⅰ型干扰素包括α干扰素、β干扰素、κ干扰素、ω干扰素、ε干扰素。研究显示，Ⅰ型干扰素具有抗HIV作用，但其抗HIV作用的机制错综复杂，其可诱导机体的抗病毒免疫反应，从而抑制HIV复制，且对HIV储藏库的清除有一定作用。然而Ⅰ型干扰素导致的慢性免疫激活也可能导致免疫衰竭，加速AIDS进展。本文对上述人类5种Ⅰ型干扰素的抗HIV作用进行综述，为后续研究AIDS的新治疗方案提供思路。
AIDS是由HIV感染引起的危害性极大的传染病，其突出的特征为T淋巴细胞衰竭、慢性免疫激活和免疫抑制[1]。CD4+T淋巴细胞在人体免疫系统中具有重要作用，而HIV主要攻击和破坏CD4+T淋巴细胞，使人体免疫功能降低甚至丧失，从而导致疾病的发生和死亡。联合国AIDS规划署在2021年发布的数据显示[1]，截至2020年全球有3 770万人感染HIV，因此，AIDS仍然是全球主要的公共卫生问题之一[2]。目前，AIDS的主要治疗方法为高效抗逆转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy,HARRT)，该疗法可以控制患者体内HIV的复制，提高感染者的存活时间和生活质量。但部分患者因基线病毒载量高,如果其基线CD4+T淋巴细胞计数低[3]、出现耐药性突变[4-6]、治疗依从性差和治疗方案的改变[7]，再加上高龄[8-9]等原因，可出现治疗效果不佳。此外，现有的HARRT无法彻底清除HIV储藏库，一旦停药或出现耐药，HIV会大量复制，因此，研究新的治疗方法以提高患者的疗效势在必行。
干扰素是一组蛋白质(主要是糖蛋白)，由病毒或其他干扰素诱导剂刺激细胞产生，具有多种功能活性。目前公认的干扰素的定义是一类活性受基因调控，涉及RNA和蛋白质合成环节，且具有广谱抗病毒活性的蛋白质[10]。根据干扰素特异性识别受体及其氨基酸排列顺序的不同，干扰素可分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。人类Ⅰ型干扰素有干α扰素、β干扰素、κ干扰素、ω干扰素、ε干扰素；
Ⅱ型干扰素仅有γ干扰素；
Ⅲ型干扰素有λ干扰素1[白细胞介素(interleukin)-29]、λ干扰素2(IL-28A)、λ干扰素3(IL-28B)和λ干扰素4。研究表明，当机体感染HIV时，干扰素可诱导机体抗病毒免疫作用的激活，从而抑制HIV复制，对HIV储藏库的清除有一定的作用[11]。同时，干扰素还参与免疫系统的慢性激活，成为免疫衰竭的驱动力[12]。本文主要针对Ⅰ型干扰素抗HIV的作用做一综述。
人类Ⅰ型干扰素的家族成员中，其相关基因都聚集在第9号染色体的短臂上，且都缺乏内含子[13]。HIV与体内Ⅰ型干扰素家族的相互作用是复杂的，Ⅰ型干扰素抑制HIV复制和阻止HIV感染引发的免疫损伤的作用机制仍未完全明确。研究表明，在HIV急性感染时，Ⅰ型干扰素可激活自然杀伤细胞并上调与整个HIV生命周期相关的限制因子，而在慢性HIV感染时，Ⅰ型干扰素也可导致 CD4+T淋巴细胞丢失和免疫衰竭[14]。
1.1 α干扰素对HIV的作用 人体抵御致病性病毒感染的第一道防线是先天性免疫反应。HIV侵入机体后，先天性免疫反应被迅速激活，机体产生包括α干扰素在内的一系列保护性细胞因子。α干扰素是一种主要由浆细胞样树突状细胞产生的抗病毒细胞因子[15]，参与免疫调节和抑制HIV复制。浆细胞样树突状细胞在机体的免疫调节中起主要作用，该类细胞可表达多种病原体识别受体，如Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)3、TLR7、TLR8和TLR9，这些受体可以感知病毒核酸，机体细胞被病毒入侵后，病原体识别受体可诱导浆细胞样树突状细胞分泌α干扰素[16-17]。
人类基因组包含20多个不同的α干扰素基因，其中13个α干扰素基因编码功能多肽，多个无内含子的α干扰素基因很可能是由于基因重复和重组产生的。α干扰素有13种不同亚型，包括α干扰素1、α干扰素2、α干扰素4、α干扰素5、α干扰素6、α干扰素7、α干扰素8、α干扰素10、α干扰素13、α干扰素14、α干扰素16、α干扰素17和α干扰素21。α干扰素亚型众多的原因目前尚未完全明确，但有证据表明这些亚型具有不同的亲和力及效力，并有不同的功能[18]，如α干扰素8和α干扰素14具有强大的抗HIV活性，但没有免疫激活功能或免疫激活能力很弱，而其他亚型如α干扰素4、α干扰素5和α干扰素14则可激活自然杀伤细胞[19]。
α干扰素在控制HIV感染中具有重要作用。研究发现，在猴免疫缺陷病毒传播和急性感染过程中，对恒河猴进行α干扰素治疗可以防止全身感染[20]。α干扰素水平在HIV感染急性期患者的体内明显升高，并在超急性期达到峰值[21]，这有效地限制了HIV的复制[22-23]。而在HIV感染的慢性期，α干扰素水平与HIV载量和CD4+T淋巴细胞减少程度呈正相关[24]。有研究显示，在人源化小鼠持续感染HIV期间使用单克隆抗体阻断α/β干扰素受体1后，HIV复制增加，HIV诱导的CD4+T淋巴细胞凋亡减少[25]。这提示，干扰素在HIV感染慢性期可以抑制HIV复制，但可能会使CD4+T淋巴细胞凋亡增加。有研究表明，在持续的HIV感染期间，干扰素抑制了HIV的复制，但可能会导致T淋巴细胞的耗尽和功能障碍[26]。α干扰素对HIV的上述作用机制还有待于进一步研究。
1.2 β干扰素对HIV的作用 β干扰素与α干扰素相似，基因也位于人类第9号染色体的短臂上，其编码第166个氨基酸残基，氨基酸的一些位点可被糖基化修饰，因此天然的人β干扰素是一个糖基化蛋白，没有亚型结构。虽然β干扰素与α干扰素都是较早被确认的Ⅰ型干扰素，但目前对β干扰素的研究不及α干扰素深入。研究表明，机体感染HIV后中枢神经系统中α干扰素的表达水平与认知功能障碍和炎性神经病理学有关，而β干扰素却发挥抗炎作用，可以抑制脑组织的慢性病毒感染并具有神经保护作用[27]。有学者发现，将小鼠第4号染色体上的β干扰素基因沉默后，小鼠对病毒具有高度易感性，并且给予输注外源性α干扰素也无法使之恢复[28]。有研究者将重组β干扰素基因转染猕猴机体细胞并输注入猕猴体内，发现β干扰素能够抑制猴免疫缺陷病毒对CD4+T淋巴细胞的破坏[29]。外源性β干扰素也可使CD4+T淋巴细胞增加，并导致p24蛋白水平急剧降低，其机制可能与其调节炎症反应有关[30]。对HIV感染的人源化小鼠模型使用编码β干扰素的质粒进行基因治疗，可以长期抑制HIV复制[31]。还有研究显示，β干扰素除了可以抑制HIV复制，还可使感染者产生有益的免疫作用[32]。这些研究结果提示β干扰素可能具有良好的临床应用前景。
中枢神经系统巨噬细胞内的HIV复制常引起认知和运动障碍，严重时可导致HIV相关性痴呆。β干扰素作为大脑固有免疫反应的关键介质，在HIV感染早期，β干扰素可抑制中枢神经系统内病毒的复制，但这种作用是短暂的，感染中后期HIV最终会突破机体免疫防线，恢复复制能力，促进HIV相关性痴呆的进展[33-34]。目前的研究表明，HIV调控蛋白转录激活因子通过核转录因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信号通路诱导巨噬细胞表达细胞因子信号传导抑制蛋白3(suppressor of cytokine signaling 3,SOCS3)，SOCS3降低了Janus激酶-信号转导子与转录激活子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)信号通路的激活水平和下游抗病毒因子的表达水平，下调β干扰素相关抗病毒基因的表达水平，相关通路的激活受到抑制，从而抵消了β干扰素对HIV的抑制作用[34]。
1.3 κ干扰素对HIV的作用 κ干扰素是近年发现的Ⅰ型干扰素家族成员，由207个氨基酸组成，其编码基因同样位于9号染色体的短臂上[35-36]。κ干扰素与其他Ⅰ型干扰素具有30%的同源性[37]。用Ⅰ型干扰素抗体中和Ⅰ型干扰素受体可以完全阻断κ干扰素信号传导，表明κ干扰素与其他Ⅰ型干扰素具有相同的受体[36]。有研究表明，κ干扰素主要选择性表达于表皮角质形成细胞(也可在单核细胞和树突状细胞中表达)[38]。当病毒感染机体后，角质形成细胞中κ干扰素的表达显著增加，随后κ干扰素激活干扰素相关的应答元件信号通路和调控基因，包括抗病毒介质和转录调节因子[36]。
与β干扰素相比，κ干扰素的抗病毒活性相对较弱，其抗病毒活性与α干扰素2b相当[39]。有学者通过诱导CIN612-9E细胞中κ干扰素的表达后发现， CIN612-9E细胞的增殖受到抑制，人乳头瘤病毒31型的转录和复制也受到抑制；
进一步研究发现，κ干扰素主要通过诱导SP100蛋白的表达而抑制人乳头瘤病毒转录[40]。但有关κ干扰素抗HIV的研究报告较少，其抗HIV的活性和机制有待于进一步研究。
1.4 ω干扰素对HIV的作用 ω干扰素是一种单体糖蛋白，有172个氨基酸，其编码基因位于9号染色体；
在初级结构上，ω干扰素和α干扰素的氨基酸序列约有75%的同源性，前者主要由白细胞分泌[41]。HIV感染后，ω干扰素可作用于Ⅰ型干扰素结合受体，从而通过激活JAK/STAT途径为主，激活Crk家族衔接蛋白质途径及vav原癌基因产物途径等为辅的多种途径，参与抗HIV作用[42]。这种抗HIV作用强于α干扰素[41]，且ω干扰素主要通过旁分泌的方式分泌，由易受病毒感染的细胞分泌，作用于邻近未受感染的细胞，以达到抗病毒作用[42]。另一项研究发现，干扰素刺激基因15被ω干扰素持续诱导后，可募集核内未完成拼接的HIV-RNA，从而减少细胞浆中HIV的转录和翻译，且ω干扰素可抑制前病毒蛋白的合成[42]。ω干扰素的抗原结构与α干扰素、β干扰素和λ干扰素相似，但ω干扰素不与上述干扰素的抗体发生交叉反应，因此，对于α干扰素耐药的患者，采用ω干扰素治疗可能有效[41]。
研究发现埃及轮盘蝠感染马尔堡病毒后不会发病，该现象可能与其遗传适应性有关，因为与人类基因组相比，埃及轮盘蝠具有更多的ω干扰素基因[43]。为进一步探究ω干扰素抗病毒的作用，该研究随后测试了人工合成的ω干扰素4和ω干扰素9蛋白在埃及轮盘蝠细胞中抗马尔堡病毒的活性，发现ω干扰素4和ω干扰素9均呈现出针对RNA病毒(包括马尔堡病毒)的抗病毒活性，其中ω干扰素9比ω干扰素4具有更强的抗病毒能力[43]。另一项研究发现ω干扰素具有更广泛的跨物种抗病毒活性，且对多种病毒如犬细小病毒、水泡性口炎病毒、牛病毒性腹泻病毒、猪流行性腹泻病毒和猫冠状病毒等，都具有抑制作用[44]。此外，ω干扰素还具有抗禽流感病毒活性[45]。以上研究均提示ω干扰素具有很强的抗病毒活性，但目前对于ω干扰素抗HIV作用的认识仍然有限。
1.5 ε干扰素 ε干扰素由192个氨基酸组成，与α干扰素和β干扰素具有约30%的同源性[46]。ε干扰素是一种独特的Ⅰ型干扰素，在女性生殖道的上皮细胞内呈高表达，受雌激素和孕激素的调节，其表达水平与孕酮水平呈负相关，与雌激素水平呈正相关，且ε干扰素通过干扰素受体1和干扰素受体2发出信号，调节干扰素调控基因的表达，这有助于抵抗性传播疾病[46-47]。HIV感染主要通过性传播途径，补充女性生殖道中的ε干扰素水平可能会降低机体对HIV感染的易感性，对预防HIV的传播有重大作用。
人类ε干扰素作用于HIV感染周期的早期阶段，包括病毒进入、逆转录和核输入过程，也在感染的其他多个阶段抑制HIV复制。同时，ε干扰素不仅可诱导HIV限制因子的表达、阻断HIV复制，还可以显著降低子代病毒的传染性[47]。不同的因素介导下，ε干扰素与α干扰素诱导巨噬细胞产生抗病毒状态，但ε干扰素的直接抗病毒作用弱于α干扰素和β干扰素[46，48]。研究显示肠道是HIV复制和CD4+T淋巴细胞消耗的主要部位，ε干扰素可以增强 CD8+T 淋巴细胞迁移到肠道的能力，从而在病原体部位(黏膜表面)介导特异性免疫，其在控制局部肺/肠道感染中具有很大的潜力，因此ε干扰素的疫苗可以通过特异性免疫抑制包括HIV在内的黏膜病原体的感染[49]。了解ε干扰素介导的免疫调节过程及其机制，可以制定新的、更安全的HIV预防策略，对于预防HIV感染有深远的意义。
Ⅰ型干扰素可以抑制HIV复制，同时其又可破坏机体免疫功能。在HIV感染过程中，可能存在一个复杂的Ⅰ型干扰素的平衡网络，该网络的相互作用可保护宿主免受病毒的损害或将损害降到最低，但这个网络的组成成分及其相互作用的机制目前尚未明确。同时，尽管学者们对干扰素的抗HIV作用及其激活的各种信号通路有比较广泛的了解，但HIV和抗病毒固有免疫之间存在复杂的相互作用，相关的作用途径和各途径之间的联系尚不清楚。在急性感染期，Ⅰ型干扰素在抑制HIV复制和传播方面是有用的，但在HIV慢性感染过程中，其益处又似乎很有限，干扰素的长期干预还可能导致慢性炎症和免疫失调。HIV在进化中获得了多种免疫逃避能力来抵消干扰素的诱导、信号传导，以及干扰素诱导的效应分子所产生的作用。今后应对干扰素抗HIV作用及其机制进行更为深入的探索，全面了解干扰素抗HIV的作用机制，尤其是了解在哪些时间节点增强或阻断Ⅰ型干扰素通路有助于对抗HIV感染，为后续研究AIDS新的治疗方案提供思路。
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