郑彩霞 汪 严 于 盼 程若东 孟晓燕 张念志
(1.安徽省淮北市中医医院肺病科，安徽 淮北 235000；
2.安徽省淮北市中医医院老年病科，安徽 淮北 235000；
3.安徽省中医院肺病科，安徽 合肥 230031)
慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以持续气流受限、进行性发展加重为特征的重大慢性疾病。COPD全球倡议2011 版首次将急性加重及合并症写入指南，并指出在COPD综合评估体系中，合并症对COPD患者的病情、进展及预后等影响很大。COPD常合并其他疾病，发生在不同程度气流受限的患者中，对慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)、疾病进展、就诊、住院和病死率有显著影响[1-2]。焦虑抑郁是COPD最常见合并症之一[3]。进行性呼吸困难，病情反复发作加重，甚至反复住院，具有较长的病史，较大的身心压力和药物副反应等多种原因都易使COPD患者产生焦虑抑郁等不良情绪，而焦虑抑郁又易引发COPD的急性加重[4-6]。因此，COPD合并焦虑抑郁逐渐被重视，成为近年来研究的热点之一，治疗上除关注COPD外，还需注重调节心理状态[7-8]。2020年1月至2021年12月，我们在西医常规治疗基础上应用柴葶宁肺方治疗气结痰瘀型AECOPD合并焦虑抑郁55例，并与西医常规治疗55例对照观察，结果如下。
1.1 病例选择
1.1.1 诊断标准 西医诊断参照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)》[9]，即患者主要症状(主诉)出现突然变化(包括呼吸困难加重、咳嗽加剧、咯痰增加等)。伴发(或不伴发)发热、全身不适、失眠、疲乏、焦虑抑郁等症状。焦虑抑郁诊断采用中文版医院焦虑抑郁量表 (HADS)[10]评估，包括HADS-A和HADS-D 2个亚量表，每个亚量表评分≥8分即诊断存在焦虑或抑郁。中医诊断参照《国际中医临床实践指南 慢性阻塞性肺疾病》[11]，辨证为气结痰瘀证。主症：咳嗽，咯痰，喘息；
次症：胸部憋闷，抑郁不畅，心悸不宁，失眠多梦，面色晦黯，唇甲青紫；
舌脉：舌质黯红或紫黯，脉弦涩或弦滑。
1.1.2 纳入标准 符合AECOPD诊断标准及中医证型；
入组前15 d已停用任何抗精神药物；
本研究经医院医学伦理委员会审批通过，患者自愿签署知情同意书。
1.1.3 排除标准 因焦虑抑郁等情绪障碍正在使用精神类药物或有戒断反应者；
严重肝、肾、心功能不全，恶性肿瘤，糖尿病，合并其他严重呼吸系统疾病者；
对本研究所用药物过敏或不耐受者；
妊娠期、哺乳期妇女；
有其他精神类疾病或有精神类疾病家族史者。
1.1.4 脱落、剔除标准 自然脱落或要求退出本研究者；
出现不良反应停止本研究者。
1.2 一般资料 全部110例均为安徽省淮北市中医医院肺病科住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组55例，男44例，女11例；
年龄43～73岁，平均(57.06±2.21)岁；
病程4～19年，平均(7.07±1.47)年。对照组55例，男45例，女10例；
年龄 45～73 岁，平均(57.35±2.24)岁；
病程4～20年，平均(7.16±1.46)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.3 治疗方法
1.3.1 对照组 予西医常规治疗，包括支气管扩张、糖皮质激素、抗感染治疗等，必要时氧疗。扩张支气管选用吸入用复方异丙托溴铵溶液(浙江福瑞喜药业有限公司，国药准字H20213543)2.5 mL(含异丙托溴铵0.5 mg和沙丁胺醇2.5 mg)，每日2次雾化吸入；
糖皮质激素选用吸入用布地奈德混悬液(健康元药业集团股份有限公司，国药准字H20203649)1 mg，每日2次雾化吸入；
抗感染选用注射用美洛西林钠(瑞阳制药股份有限公司，国药准字H20043912)4 g，加入0.9%氯化钠注射液100 mL中，每日2次静脉滴注，或根据微生物试验选择抗生素；
化痰选用盐酸氨溴索注射液(华中药业股份有限公司，国药准字H20203220)30 mg，每日2次静脉注射。
1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用柴葶宁肺方。药物组成：柴胡10 g，葶苈子10 g，全瓜蒌10 g，黄芩10 g，半夏9 g，地龙10 g，白芍12 g，丹参12 g，厚朴10 g，首乌藤20 g，酸枣仁15 g，太子参15 g，甘草6 g。以上药物均为中药免煎配方颗粒剂，由安徽济人药业有限公司提供。日1剂，分早、晚2次开水冲服。
1.3.3 疗程 2组均治疗2周。
1.4 观察指标及方法 ①比较2组治疗前后HADS评分[10]变化。包括HADS-A和HADS-D 2个亚量表，分别针对7个问题，分值区0～21分，分值越高提示焦虑抑郁越明显。②比较2组治疗前后神经递质水平变化。分别抽取2组患者肘静脉血10 mL，置于抗凝试管中，离心，取血清，待测。使用酶联免疫吸附法(ELISA) 检测5-羟色胺(5-HT)、多巴胺( DA)、血管活性肠肽(VIP)水平。试剂盒购自上海机纯实业有限公司。③比较2组治疗前后血清白细胞计数(WBC)、中性粒细胞淋巴细胞比率(NLR)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素1β(IL-1β)、IL-17A含量。抽取患者晨起空腹肘静脉血4 mL，采用全血细胞分析仪(XS-900i型，SYSMEX公司)测定WBC、中性粒细胞计数和淋巴细胞计数，并计算出NLR值，采用荧光免疫定量法检测CRP，试剂盒由基蛋生物科技股份有限公司提供，采用ELISA检测血清IL-1β、IL-17A水平，试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供。
④比较2组治疗前后COPD评估测试(CAT)评分[12]、6 min步行距离(6MWD)[1]、圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评分[13]。CAT包括咳嗽、咯痰、胸闷、爬坡或上1层楼梯时喘的感觉、家务劳动、外出活动、睡眠和精力8个项目，每个项目0～5分，总分为0～40分，得分越高则症状越严重。6MWD试验进行时研究者应全程陪伴，若患者出现轻微胸闷喘息，可继续进行试验，患者6 min内沿直线往返行走，计算该时间内最长步行距离，若患者不适症状逐渐加重难以忍耐，应立即停止试验。SGRQ评分包括三部分(症状评分、活动评分、影响评分)共50题，检查前与患者沟通，解释该项检查的意义，请患者选择他所认为最符合或接近其情况的答案，患者自填，完成答卷后，研究者检查有无遗漏的选项，并进行各部分分数统计，通过分数值的变化来评价患者生活质量，分值范围0～100分，分值越大对生活影响越严重，治疗前后各记录1次。
1.5 疗效标准 证候积分减少率=(治疗前证候总积分-治疗后证候总积分)/治疗前证候总积分×100%。临床控制：症状、体征消失或基本消失，证候积分减少率≥95%；
显效：症状、体征明显改善，证候积分减少率≥70%；
有效：症状、体征均好转，证候积分减少率≥30%；
无效：症状、体征无明显改善，证候积分减少率不足30%[14]。总有效率=(临床控制例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。
2.1 2组疗效比较 治疗组总有效率94.55%(52/55)，对照组总有效率83.64%(46/55)，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。
表1 2组疗效比较 例
2.2 2组治疗前后HADS评分比较 2组治疗后HADS-A评分、HADS-D评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组HADS-A评分、HADS-D评分均低于对照组(P<0.05)。见表2。
表2 2组治疗前后HADS评分比较 分，
2.3 2组治疗前后神经递质水平比较 2组治疗后5-HT、DA水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，VIP水平较本组治疗前降低(P<0.05)；
治疗后治疗组5-HT、DA水平均高于对照组(P<0.05)，VIP水平低于对照组(P<0.05)。见表3。
表3 2组治疗前后神经递质水平比较
2.4 2组治疗前后WBC、NLR、CRP、IL-1β及IL-17A水平比较 2组治疗后WBC、NLR、CRP、IL-1β及IL-17A水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组WBC、NLR、CRP、IL-1β及IL-17A水平均低于对照组(P<0.05)。见表4。
表4 2组治疗前后WBC、NLR、CRP、IL-1β及IL-17A水平比较
2.5 2组治疗前后CAT评分、6MWD、SGRQ评分比较 2组治疗后CAT评分、SGRQ评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，6MWD较本组治疗前升高(P<0.05)；
治疗后治疗组CAT评分、SGRQ评分均低于对照组(P<0.05)，6MWD高于对照组(P<0.05)。见表5。
表5 2组治疗前后CAT评分、6MWD、SGRQ评分比较
2.6 2组安全性评价 2组治疗过程中均未见明显不良反应或肝、肾损害等毒副作用。
AECOPD是COPD病程进展的重要阶段，患者病情加重导致肺功能快速下降，生活质量降低，心理负担加重而并发焦虑抑郁症状。据相关调查显示，AECOPD伴焦虑抑郁的患病率呈逐年升高趋势[15-16]。一项前瞻性研究表明，COPD不同临床期认知功能的特定区域状态可随临床阶段的不同而改变，急性加重期会对COPD患者的认知功能产生影响，加重的次数越多，患者的认知功能损害越明显[17]。目前，尚不明确AECOPD合并焦虑抑郁的具体机制，临床研究认为与长期缺氧、炎性反应、药物不良反应、吸烟等有关[18]。临床报道较多药物有糖皮质激素、部分抗生素喹诺酮类等、支气管扩张剂β2受体激动剂等、茶碱类等，AECOPD常使用糖皮质激素治疗，体内过量的糖皮质激素不断刺激其受体，受体受损后，不能抑制下丘脑-垂体-肾上腺素轴亢进，导致情感中枢功能失调而产生焦虑抑郁[19]。茶碱类药主要不良反应之一就是神经精神方面损害[20]，与喹诺酮类、大环内酯类等药物联合使用可干扰茶碱类药物代谢，致使焦虑抑郁等神经精神类疾病发生率更高。对于AECOPD合并焦虑抑郁尚无特效治疗方案，基本上以对症治疗为主，使用布地奈德和复方异丙托溴铵雾化吸入，具有扩张支气管平喘作用，可有效改善患者临床症状，控制病情发展[21]，另外积极予抗感染、化痰等治疗。对于焦虑抑郁无特效药物，可发挥中医药优势作用，改善焦虑抑郁状态，有利于疾病的恢复和稳定。
AECOPD合并焦虑抑郁属中医学“喘病”“肺胀”“郁证”范畴。中医学认为肺胀病位在肺，延及脾、肾，至后期及于心、肝，病久五脏俱损。肺失治节，气虚、气滞，气机失调或脾失健运，生湿聚痰；
肝郁则化火，灼伤津液，致肾之阴虚火旺，炼液成痰；
肺失生血，心失所养，心气无力，脉道不利，血行不畅则停而成瘀。焦虑抑郁多因久病气虚，气机不畅，气郁痰阻而为郁。《内经》中无郁证之病名，但有五气之郁的论述。叶天士《临证指南医案·郁》云“郁则气滞，气滞久则必化热，热郁则津液耗而不流，升降之机失度,初伤气分,久延血分，延及郁劳沉疴”，还提出疏肝理气、苦辛通降等多种治法。肝失条达与疏泄，致气机郁滞不畅，气郁则湿不化而生痰，终成痰气郁结。肺脾两虚，土虚木郁，乘木侮肺，伤及肝脾，气机郁滞。痰瘀日久，必然伤及肾阴、耗损肾气，导致肺肾气阴两虚，金水不生。AECOPD患者多因感染外邪，导致痰热瘀互结，肺气郁闭而发。由此可见，AECOPD合并焦虑抑郁的病机以气、痰、热、瘀为主，临床上应综合性治疗。本研究提出调气化痰清热活血法。方中柴胡透肌表，和少阳，利枢机，疏肝清火；
葶苈子泻肺平喘，利水消肿，能开泻肺气之壅闭，为气逆喘咳之要药。二者相伍，一升一降，疏通气机，共为君药。全瓜蒌、黄芩、半夏，寓小陷胸之意，宽胸理气，清热化痰；
地龙平肝通络，清肺定喘；
白芍、厚朴理气养血敛阴，首乌藤、酸枣仁养神宁志，共为臣药。太子参补气益肺，健脾生津；
丹参化瘀滞通脉络共为佐药。甘草调和诸药，为使药。全方共奏调气解郁、清热化痰、活血通络之效。本方辛苦酸甘合剂，养阴而不敛邪，祛邪而不伤正，标本兼治。现代药理研究表明，柴胡、葶苈子抗抑郁效果与西药一线抗焦虑抑郁药相当[22]。柴胡提取成分通过对神经元细胞的保护作用，达到抗抑郁效果[23]。葶苈子中的多种活性成分可改善心血管功能，止咳平喘，利尿，抗炎，调节免疫[24]。
本研究结果显示，治疗组总有效率94.55%(52/55)，对照组总有效率83.64%(46/55)，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。2组治疗后HADS-A评分、HADS-D评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组HADS-A评分、HADS-D评分均低于对照组(P<0.05)。说明柴葶宁肺方治疗AECOPD合并焦虑抑郁，能有效改善患者临床症状，疗效确切。
5-HT、DA属于神经中枢的神经递质，参与调节神经精神行为，与神经细胞的生长及分化有关[25]。VIP是一种脑肠肽，同时存在于中枢和肠两种神经系统中，是能反映脑肠轴功能紊乱的神经递质[26]。本研究结果显示，2组治疗后5-HT、DA水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，VIP水平较本组治疗前降低(P<0.05)；
治疗后治疗组5-HT、DA水平均高于对照组(P<0.05)，VIP水平低于对照组(P<0.05)。提示柴葶宁肺方可改善AECOPD合并焦虑抑郁患者的神经递质水平，从而达到治疗目的。
常旭[27]研究显示，AECOPD合并焦虑抑郁患者炎症指标CPR、IL-1、IL-2、IL-6水平均高于未合并焦虑抑郁的AECOPD患者(P<0.05)。NLR的变化可反映AECOPD患者综合身体状况，其较单纯中性粒细胞或淋巴细胞变化具有更大的临床意义[28]，近年来部分研究表明NLR可作为AECOPD的重要预测指标之一。IL作为细胞内最为重要的炎性反应介质，通过传递信息、调节免疫等多种功能，在COPD的发病进展中发挥重要作用。IL-1β由脂多糖内毒素激活中性粒细胞释放，可刺激许多趋化因子产生，是重要的炎症介质，可加重气道炎性反应，引起黏膜水肿，加重肺组织损伤[29]。IL-17A可激活中性粒细胞，诱发气道黏膜呈高分泌状态[30]。本研究结果显示，2组治疗后WBC、NLR、CRP、IL-1β及IL-17A水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组WBC、NLR、CRP、IL-1β及IL-17A水平均低于对照组(P<0.05)。提示柴葶宁肺方治疗气结痰瘀型AECOPD合并焦虑抑郁，在改善炎症方面疗效更佳。
合并焦虑抑郁的COPD患者的CAT评分越高，急性加重风险越高[31]， CAT评分与焦虑抑郁呈正相关性。6MWT是一种性能可靠稳定、容易操作、切实可行的试验，可综合地反映人体肺功能[32-33]，对COPD患者的干预治疗及预后有重要意义。SGRQ是COPD生活质量评价的呼吸问卷，包括症状、疾病影响和活动能力对日常生活的影响，通过患者独立答卷来确定各部分分值，可作为COPD患者生活质量的有效评价问卷[34-35]。本研究结果表明，2组治疗后CAT评分、SGRQ评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，6MWD较本组治疗前升高(P<0.05)，治疗后治疗组CAT评分、SGRQ评分均低于对照组(P<0.05)，6MWD高于对照组(P<0.05)。提示柴葶宁肺方治疗气结痰瘀型AECOPD合并焦虑抑郁，能降低患者CAT评分、SGRQ评分，提高6MWD，进而改善患者的生活质量。
综上所述，柴葶宁肺方联合西医常规治疗气结痰瘀型AECOPD合并焦虑抑郁，能提高临床疗效及生活质量，改善焦虑抑郁状况及炎症指标，值得临床推广应用。
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