方 梦 贾凤铭 刘 红
1山东大学，济南，250014;2山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022
银屑病是一种与免疫相关的慢性炎症性疾病，全球患病率为2%～4%，占所有皮肤病的5%，主要影响皮肤和关节。超过一半的患者是女性，其中大约70%的患者在育龄期[1]。妊娠期银屑病患者的治疗要求既不会影响胎儿的发育，亦能控制病情稳定。许多患者会考虑药物对胎儿的影响而盲目停药，导致病情恶化，这与继续服用药物一样不利于胎儿的生长发育[2]。因此，评估病情是否需要治疗以及选择最安全、合适、有效的治疗方法对于妊娠期银屑病患者来说非常重要。研究表明，大约30%～40%的银屑病患者在妊娠期间会随着体内雌孕激素水平的升高其银屑病症状也会有所改善，但结束妊娠后随着其体内激素水平的下降，病情可能会加重[3,4]。本文旨在总结不同药物对妊娠期银屑病的疗效,为临床上妊娠银屑病患者的治疗提供参考。
一方面，妊娠改善患者银屑病症状。多项妊娠期银屑病研究表明，银屑病症状在妊娠期可以得到改善，改善率最高为62%，一般为30%～40%[5,6]，这可能与妊娠期雌孕激素水平的增加而使得免疫系统的下调有关。另外，妊娠期间母体产生的细胞因子诱导初始CD4+T细胞更多分化为Th2细胞，而向Th1细胞的分化减少[7]，由Th1细胞介导的银屑病症状得到改善。另一方面，妊娠也可使银屑病症状恶化，也有部分患者不受影响。在一项研究中，55%的妊娠期银屑病患者症状得到改善，21%的患者没有受到影响，23%的患者病情恶化[8]。此外，随着产后激素水平逐渐恢复，40%～90%的患者在妊娠期结束后病情会加重，30%～40%中重度银屑病患者在产后甚至会发展为银屑病关节炎[2]。因此，积极治疗妊娠期银屑病是非常必要的，尤其是中重度妊娠期银屑病患者。
来自丹麦和瑞典的一项基于人群的队列研究发现，与正常女性相比，患银屑病的女性其妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、先兆子痫、择期和紧急剖腹产以及早产的风险增加，中重度银屑病患者的风险更大[9]。这些都可能导致妊娠不良事件。此外，银屑病还可造成患者的心理障碍，导致酗酒、抑郁、吸烟、肥胖等影响胎儿发育的不良嗜好[10]。在另一项涉及1,463例患有银屑病的孕妇和11,704例随机选择的正常孕妇的研究中，患有严重银屑病的孕妇生下低出生体重婴儿的风险增加，而患有轻度银屑病的孕妇的不良妊娠预后风险未见明显增加[11]。妊娠期银屑病患者发生不良妊娠事件可能与其体内免疫紊乱有关。众所周知，银屑病是一种由T细胞和树突状细胞介导的疾病，树突状细胞释放的IL-23和IL-12激活Th1细胞和Th22细胞产生大量的IL-17、INF-γ、TNF和IL-22细胞因子，这些细胞因子作用于角质形成细胞从而导致了银屑病的发生和发展[12]。Th1、Th2、Th17和Treg细胞的平衡在妊娠过程中起关键作用，这些细胞间失衡可能导致胚胎移植失败、反复流产、早产等[13]。还有许多其他因素导致不良妊娠事件的发生，如基因因素、生活习惯、母体激素紊乱、吸烟、生殖系统解剖畸形等，以及妊娠期银屑病治疗药物的影响。目前，许多关于银屑病对妊娠影响的研究并未同时考虑治疗药物对妊娠结果的影响，这就需要我们进一步排除这些因素。
目前，局部治疗仍是妊娠期银屑病的一线治疗，特别是对于轻度银屑病患者，UVB光疗作为二线治疗。其他全身性治疗包括系统使用性糖皮质激素、环孢素、生物制剂等。妊娠期不恰当的治疗或停药会影响母体和胎儿，影响妊娠预后。目前关于妊娠期银屑病治疗的药物对妊娠预后的研究有限，这些研究涉及到伦理问题。因此当前大多数研究数据是基于妊娠期银屑病患者在无意中使用过某些药物，或者是基于动物研究而得出的结论[14]。
3.1 局部治疗 局部治疗是妊娠期银屑病的一线治疗，尤其是保湿剂和润肤剂，没有副作用或者低副作用[15,16]。低至中效的糖皮质激素药膏也可考虑作为一线治疗，外用糖皮质激素的吸收程度及安全性与许多因素有关，包括给药载体、应用量、封闭和应用部位[17]。既往研究表明，使用强效糖皮质激素与低出生体重婴儿有关，建议减少强效糖皮质激素的应用[18-20]。根据澳大利亚药物评估委员会(ADEC)的规定，弱、强和超强糖皮质激素的剂量应分别控制在每周100 mg、50 mg和30 mg以下[21]。
多项关于妊娠期肝移植患者口服他克莫司治疗的研究显示出他克莫司的安全性[22-24]。对妊娠期银屑病患者外用他克莫司治疗的研究较少，可以少量局部使用。煤焦油较粗制煤焦油安全，但因安全数据有限，专家建议避免在孕早期使用，孕中期和孕晚期可小剂量局部使用。一项研究表明，母亲接受煤焦油局部治疗的23次妊娠的结果与59次未经治疗的妊娠的结果没有差异[25]。至于水杨酸和卡泊三醇，相关安全性数据很少，可能会发生全身吸收。有研究表明，使用水杨酸治疗银屑病时会出现腹痛、呕吐、嗜睡、幻觉甚至代谢性酸中毒、昏迷和死亡等许多不良表现[17]。卡泊三醇吸收后由维生素D引起的毒性可能会增加畸变的风险，因此不推荐使用[10,19,26]。在一些动物研究中，他扎罗汀等维A酸类药物在局部或口服给药时显示出致畸作用，通常不推荐使用，但在8例报道的孕妇外用他扎罗汀后生产健康的婴儿，这对无意中小剂量短时间暴露于外用维A酸类药膏的妊娠期银屑病患者中起一定的安慰疏导作用。而由于安全数据有限，以及已被报道的副作用，不推荐其他外用药物如蒽林和他扎罗汀用于治疗妊娠期银屑病。
3.2 UVB、PUVA光疗 UVB光疗是妊娠期银屑病患者的二线治疗，关于UVB治疗妊娠期银屑病的研究很少，但它导致妊娠不良事件的发生较少[16]。在使用UVB光疗时，需要注意避免高剂量的热量，以往的研究表明，孕妇在夏季更容易患先兆子痫，这被认为与气温过高有关[18,27]。同时进行UVB光疗时需要适当的面部遮光以预防黄褐斑的发生。UVB光疗还会导致叶酸丢失，妊娠期银屑病患者应注意UVB治疗后增加叶酸的补充[28,29]。
关于PUVA的研究数据很少，并且补骨脂素具有致突变性和致畸性，已经在大鼠研究中显示出其致突变潜力。也有研究表明，在怀孕期间接受PUVA治疗的妊娠期银屑病患者所生婴儿的死亡率或先天性畸形发生率较未接受PUVA治疗的患者并没有增加[30]。尽管如此，出于伦理考虑，不推荐PUVA用于妊娠期银屑病患者的治疗。
3.3 阿维A 维A酸是一种众所周知的致畸剂，在妊娠期绝对禁止使用，它会影响孕2周至9周胚胎的器官发育和妊娠晚期胎儿的神经发育[19]。对于育龄期无妊娠计划的女性，医生也不倾向于使用维A酸进行治疗[31]。
3.4 系统性糖皮质激素 系统性糖皮质激素和环孢素是妊娠期银屑病的三线治疗，系统性糖皮质激素并不常规用于治疗银屑病，但常规用于治疗脓疱型银屑病。在对大量妊娠期银屑病患者的研究中，在妊娠早期接受系统性糖皮质激素治疗与唇裂、先天性耳聋、无脑畸形的风险阈值增加相关[32,33]。其他几项研究表明，在妊娠晚期使用糖皮质激素与低出生体重和新生儿哮喘发病率增加相关[34，35]。应避免在妊娠早期使用系统性糖皮质激素，并在妊娠中期和晚期谨慎低剂量使用[18]。对于妊娠期脓疱型银屑病患者，由于患者病情较重，且疾病本身对妊娠预后带来的影响可能大于药物的影响，推荐系统应用糖皮质类激素控制病情。可的松和泼尼松相比于地塞米松和倍他米松来说更容易被胎盘灭活，对胚胎、胎儿及新生儿预后影响更小，被认为是治疗妊娠期脓疱型银屑病的首选[19]。长期应用糖皮质激素可能导致母体骨质疏松，增加患妊娠糖尿病和高血压的风险，这些均应引起临床医生的重视。
3.5 环孢素 在器官移植受体者妊娠期接受大剂量环孢素治疗的的研究中，出生婴儿先天性异常的发生率与普通人群的预期没有太大的差异[14,18]，但低出生体重和早产的风险增加[36-38]。对629例从妊娠 6周到整个妊娠期间暴露于1.4～14 mg/kg·d剂量环孢素的回顾性研究显示出9.7%的流产和3%的畸形发生率，均与正常人群的基线发生率相似，早产和宫内发育迟缓的发生率较正常妊娠人群有所增加，但早产和宫内发育迟缓是由患者的移植状态引起还是使用环孢素引起，这并不能确定[14,39-40]。环孢素可能存在的副作用是导致低出生体重和早产，增加孕妇感染的风险。但对于中重度妊娠期银屑病患者，其益处大于任何理论上的风险，且环孢素对胎儿是安全的[41]。
3.6 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是一种公认的具有致畸性的免疫抑制剂，对所有受试动物物种的胚胎具有致畸或致死性，在妊娠期间绝对禁止使用[42]。甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂，与流产和许多先天性畸形有关，其中氨基蝶呤/甲氨蝶呤综合征具有特定的特征，包括宫内发育迟缓、颅骨严重缺乏骨化、眶上嵴发育不全、小耳朵、小颌畸形、肢体异常和发育迟缓[43,44]。许多人类案例表明，即使在妊娠头三个月小剂量和短暂使用甲氨蝶呤也可能导致胎儿先天性畸形[45]。也有在母体妊娠期使用甲氨蝶呤后新生儿没有任何先天性发育异常的病例报道[42,46]，尽管如此，但因其不确定性和伦理相关性，妊娠期间禁止使用甲氨蝶呤，并且建议在受孕前3个月停用。
3.7 生物制剂 目前对孕妇这一特殊人群生物制剂治疗的经验仍较少，妊娠期TNF-α抑制剂治疗的数据主要来自类风湿性关节炎和其他炎症性肠病综合征。既往瑞典等国家登记队列研究了包括2007-2017年间发生的921例妊娠期关节病性银屑病患者和9210例正常妊娠患者，结果表明与正常妊娠患者相比，在妊娠期间接受抗风湿治疗，尤其是生物制剂治疗的女性，其早产和剖宫产的比率增加[47]。
英夫利昔单抗和阿达木单抗是含IgG1Fc(IgG1抗体恒定区)部分的完整抗体，通过胎盘进行主动转运，母体在妊娠中晚期暴露后，新生儿血液中的浓度会达到较高水平[48]。而免疫球蛋白的半衰期为数月，导致新生儿感染的风险可能会增加。既往有相关病例报道，在整个妊娠期间使用阿达木单抗未发生妊娠不良事件[49-51]。一项对96例妊娠的回顾性分析显示，妊娠期使用英夫利昔单抗的不良事件发生率与妊娠期未使用过英夫利息单抗的不良事件发生率相似[52]。在2011年对文献的系统回顾中，Bogas & Leandro确定了156例妊娠期暴露于英夫利昔单抗和106例暴露于阿达木单抗的报道，其中分别有70%和90%在妊娠早期暴露。在英夫利昔单抗治疗的8例妊娠患者和阿达木单抗治疗的8例妊娠患者中发现了先天性畸形，与普通人群中的差异无统计学意义[53]。一项对131例患有克罗恩病、溃疡性结肠炎或 类风湿关节炎的患者在妊娠期使用英夫利昔单抗治疗的研究显示，其妊娠不良事件的发生率与美国普通孕妇或未暴露于英夫利昔单抗的克罗恩病孕妇的妊娠不良事件的发生率相似，没有增加不良后果的风险[54]。还有关于妊娠期暴露于英夫利昔单抗后产下健康婴儿的病例报道。这些数据均显示，妊娠期间使用阿达木单抗和英夫利昔单抗与妊娠不良结局的发生没有明显的相关性。尽管目前的数据及结果令人满意，但我们仍需要对其在妊娠期银屑病的治疗中的应用持应有谨慎态度[52,55]。
依那西普是一种含有IgG1Fc部分的融合蛋白，与其他单克隆抗体相比，其经胎盘转运的更少。它在脐带中的浓度约为母体血液中检测到的浓度的4%～7%。赛妥珠单抗是一种聚乙二醇化重组人源化抗体片段抗原结合(Fab)片段，针对TNF-α，缺乏可结晶片段(Fc)部分。因为IgG是唯一一种已被证明通过与Fc-γ部分的特异性受体结合，通过胎盘从母体转移到胎儿的抗体。因此赛妥珠单抗有着最小的胎盘转运，胎儿脐带中的平均浓度为母体浓度的3.9%[56]。
一项对10例类风湿关节炎、脊柱关节病和银屑病关节炎的患者在妊娠期暴露于依那西普的12次妊娠的研究显示，有2例自然流产、1例择期流产、9例足月分娩的健康婴儿[49]。5例妇女的8次妊娠中，4人被诊断为类风湿性关节炎，1人诊断为强直性脊柱炎，8次妊娠时均使用了依那西普治疗，最终只有1例在妊娠10周时因先天性巨结肠自然流产，其余未发现不良妊娠事件[57]。先前的报道显示，母体在妊娠期间使用依那西普出生的22例儿童中，有一例被认为是VACTERL综合征的先天性异常。Vacterl综合征的病例报道值得注意，基于动物模型的TNF-α抑制与该综合征之间存在生物学上似是而非的联系。也有类风湿关节炎患者在整个妊娠期间使用依那西普所生健康新生儿的病例报道，且胎儿血清中依那西普的含量明显低于母体血清[58]。大多数病例报道妊娠期间使用依那西普没有增加畸形或早产的风险。赛妥珠单抗是用于妊娠期银屑病患者生物制剂的一线治疗，它几乎不穿过胎盘，并且是唯一具有妊娠期使用的临床试验数据支持的生物制剂。一项对139例妊娠期间或妊娠前暴露于赛妥珠单抗的研究表明，活产、自然流产和选择性终止妊娠的比例与美国普通孕妇人群的比例没有差异，也没有观察到任何新生儿畸形[59]。英国皮肤病学家协会的指南指出，赛妥珠单抗应该被视为妊娠期银屑病患者的一个选择，并且可以在整个妊娠期间使用[23]。妊娠期使用依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗可能导致胎儿和新生儿的免疫抑制，使新生儿在出生最初几个月接种活疫苗后发生致命的感染[60,61]。因此，建议在妊娠30周时停止这些生物治疗，并将疫苗接种推迟到出生后数月。
一项对美国和加拿大女性的队列研究涉及妊娠期暴露于包括依那西普、阿达木单抗和赛妥珠单抗在内的生物制剂的女性，与患有相同自身免疫性疾病但未接触生物制剂的妊娠期女性以及健康对照组进行比较。结果没有明显差异，亦没有新生儿符合Vacterl综合征[62]。在英国登记处记录的118名妇女的130次妊娠的结果显示，妊娠期间接触TNF-α抑制剂的流产率为24%，高于孕前接触TNF-α抑制剂的17%，这可能是因为在受孕前使用生物制剂治疗后使患者达到更好的妊娠准备状态[63]。
总之，赛妥珠单抗可作为妊娠期银屑病生物制剂的一线选择。依那西普的胎盘转移较少，大量数据显示安全性相对令人满意。然而，一些研究表明它与Vacterl综合征有关。阿达木单抗和英夫利昔单抗可以穿过胎盘，研究表明它们不会增加畸形和流产率。不建议在妊娠晚期使用含Fc的生物制剂(包括依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗)，可能会导致新生儿免疫抑制，而发生严重感染。其他生物制剂，如优特克单抗和苏金单抗应在妊娠期间停用，因为缺乏足够的安全性数据支持[64]。
目前妊娠期银屑病的治疗仍以局部治疗为一线治疗，主要以保湿剂和低中效的糖皮质激素为主，UVB光疗为二线治疗。妊娠期中重度银屑病患者的治疗推荐使用环孢素，但其可能存在低出生体重婴儿和早产的风险，且会增加母体感染的风险。系统性糖皮质激素的应用更适用于妊娠期脓疱型银屑病患者，但可能导致妊娠期糖尿病和高血压以及母体骨质疏松症的发生。其他如甲氨蝶呤和维A酸类药物，由于具有致畸性，在妊娠期间绝对禁止使用。至于妊娠期银屑病生物制剂的治疗，阿达木单抗、依那西普、赛妥珠单抗和英夫利昔单抗等TNF-α抑制剂在妊娠早期和中期被认为是安全的。赛妥珠单抗具有胎盘转移最少的特性，且有数据支持整个妊娠期使用都是安全的，应作为首选。阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗均会有增加母体及新生儿感染的风险，应在妊娠晚期停止使用，并推迟接种卡介苗等活疫苗数月。
总的来说，与安全数据较少的新兴药物相比，更推荐妊娠期银屑病患者使用具有安全数据支持的药物。同时，疾病本身的影响可能比某些药物对胎儿的影响更严重，因此，对患者疾病的评估也尤为重要。应根据患者病情的严重程度和妊娠的基本情况评估是否需要药物治疗以及如何选择最恰当合适的治疗方案，并告知准父母相关的潜在风险，以便他们做出更为合适的选择。而对于无意中接触致畸剂而决定继续或终止妊娠的患者，也需要提供咨询和个体化的诊疗意见。
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