刘翌 ，杨志勇 ，王齐尔 ，谢运飞 （.成都大学附属医院药剂科，成都 6008；
.成都大学附属医院妇产科，成都 6008；
.四川省医学科学院/四川省人民医院核医学科，成都 6007）
异位妊娠（ectopic pregnancy，EP）是指受精卵在子宫体腔以外着床，俗称宫外孕，其中以输卵管妊娠最常见，占所有EP的90%以上[1]。甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是叶酸拮抗剂，也是一种滋养细胞高度敏感的化疗药物，可抑制细胞内胸腺嘧啶核苷和嘌呤的合成，使胚胎滋养细胞死亡[2]。米非司酮是抗孕激素药，在分子水平与内源性孕酮竞争性结合受体，产生较强的抗孕激素作用，使妊娠绒毛组织及蜕膜变性，促进内源性前列腺素释放，使促黄体生成素下降、黄体萎缩，从而使依赖黄体发育的胚囊坏死而发生流产[3]。MTX注射液为EP药物保守治疗的一线用药，国内外指南[4―9]均推荐使用；
米非司酮片虽尚未被相关指南推荐使用，但国内外临床均应用广泛[10―14]。目前，已发表的报道对MTX注射液联合或不联合米非司酮片治疗EP的疗效对比结果不一致，报道的质量也参差不齐。国内的报道多为观察性研究，存在不可避免的混杂因素。
倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）法是一种控制混杂偏倚的统计方法，不受总样本量的限制，研究步骤标准化程度高，操作简单，能有效避免多种混杂因素对结局变量的影响，可准确评估治疗效果[15]。其基本原理是将多个协变量的影响用一个倾向评分值来表示，然后采用匹配、分层、加权或协变量调整法进行处理，平衡各组间协变量的分布[16]。目前还没有应用PSM法控制混杂因素以探讨MTX联合米非司酮治疗EP有效性的报道，也没有药物联合治疗后再次妊娠的数据分析。因此，本研究收集成都大学附属医院2013年1月1日－2021年12月31日就诊的EP患者资料，采用PSM法均衡患者基线变量，回顾性分析MTX注射液联合米非司酮片治疗EP的有效性、安全性及对再次妊娠的影响，同时还进行了MTX注射液单剂和多剂给药方案的亚组分析，为临床选择MTX联合或不联合米非司酮治疗EP提供参考和依据。
1.1 一般资料
收集成都大学附属医院2013年1月1日－2021年12月31日妇产科收治的EP患者。设显著性水准双侧α＝0.05，β＝0.1，按公式（Z1－α+Z1－β）2×[P1×（1－P1）+P2×（1－P2）]/（P1－P2）2（Z值查表可得，P1为既往研究中单用MTX注射液的最高有效率，P2为单用MTX注射液的最低有效率[8]），计算后每组应纳入最小样本量为43.25例。
1.2 纳入标准与排除标准
纳入标准：主要诊断为EP（诊断中包含中文字符“EP”或“输卵管妊娠”或“卵巢妊娠”或“宫颈妊娠”或“不明位置妊娠”）。排除标准：（1）住院时间小于24 h的患者；
（2）未行药物保守治疗或药物保守治疗48 h内B超显示妊娠囊已破裂的患者；
（3）剖宫产瘢痕部位妊娠患者；
（4）住院治疗中断或治疗结局不明的患者；
（5）基础信息、结局指标数据不全，或出院后门诊失访的患者；
（6）局部使用MTX注射液（直接注射于妊娠囊内）的患者；
（7）入院血清人绒毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotrophic hormone，β-HCG）＞4 000 IU/L 的患者。
1.3 研究方法
本研究为回顾性队列研究，已通过成都大学附属医院医学伦理委员会审核通过（批件号PJ2022-033-02）。单独给予MTX注射液的患者为对照组，给予MTX注射液联合米非司酮片的患者为暴露组。MTX注射液治疗方案包括：（1）单剂方案，治疗第1天按50 mg/m2肌内注射；
（2）多剂方案，0.4 mg/（kg·d）静脉注射5 d。米非司酮片治疗方案是给予MTX注射液治疗的第2天开始口服，固定剂量50 mg，每天2次，服用5 d。
1.4 数据提取及结局观察指标
1.4.1 基线资料 提取入选人群的基本信息作为基线变量，包括年龄、身高、体质量、入院时停经时间、开始治疗时血清β-HCG、开始治疗时B超妊娠包块平均直径、中药汤剂服用情况、EP位置、妊娠史、EP史、MTX给药方案。
1.4.2 主要结局指标 （1）有效性指标：药物治疗后妊娠囊破裂须进行手术治疗为治疗失败，反之则视为治疗有效，统计治疗有效率。（2）安全性指标：根据病程记录，提取药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）信息，统计ADR发生率。
1.4.3 次要结局指标 （1）检验、检查指标：治疗后血清β-HCG、治疗后B超妊娠包块平均直径。（2）临床相关指标：临床症状缓解（腹痛缓解、阴道停止流血）时间、血清β-HCG恢复正常（＜5 IU/L）的时间（以治疗开始时为起始时间）、患者住院总时间。（3）费用指标：患者住院总费用、药品费用。（4）再次妊娠指标：再次妊娠情况、再次EP情况，再次宫内妊娠间隔时间（出院时间和再次宫内妊娠末次月经时间的间隔时间）。
1.4.4 MTX给药方案亚组分析 根据MTX注射液治疗方案的不同，将对照组和暴露组的患者分为单剂方案组和多剂方案组。分析指标包括以上所有结局指标和次要结局指标。
1.5 随访
随访开始时间为患者首次入院当天，主要结局指标的随访截止时间为EP治疗期间的出院当天，次要结局指标的随访截止时间为最后一次门诊或住院就诊当天。
1.6 统计学方法
采用SPSS 26.0软件进行分析。计量资料中，样本量大于50，使用Kolmogorov-Smirnov检验结果，反之则使用Shapro-Wilk检验的结果。正态分布以±s报告，采用t检验；
偏态分布以 M（P25，P75）报告，采用非参数Mann-Whitney U检验。计数资料以例数（百分比）报告，采用χ2检验或Fisher精确概率法。检验水准α＝0.05。基于Logistic回归运算倾向性评分值，匹配容差为0.03，根据最邻近原则按1∶1匹配，预测变量为上述基线资料。
2.1 患者基线资料及PSM法匹配情况
根据纳排标准纳入125例患者，其中对照组68例，暴露组57例。将基线资料作为预测变量按PSM法匹配，各组有46例匹配成功，匹配后两组基线均衡，差异无统计学意义，结果见表1。
表1 纳入患者按PSM法匹配前后的基线资料
2.2 主要结局指标
暴露组的治疗有效率和ADR发生率均高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），结果见表2。
表2 匹配后两组患者治疗效果及ADR发生情况（n＝46）
2.3 次要结局指标
2.3.1 检验、检查指标 两组患者组内治疗前后的血清β-HCG值对比均显著下降（P＜0.05），但两组患者治疗后血清β-HCG值及治疗前后血清β-HCG差值无显著差异（P＞0.05）。暴露组的B超妊娠包块平均直径治疗前后差值显著大于对照组（P＜0.05），结果见表3。
表3 匹配后两组患者检验、检查指标变化情况[M（P25，P75），n＝46]
2.3.2 临床相关指标及费用指标 两组患者血清β-HCG值恢复正常的时间无显著差异（P＞0.05）。暴露组的临床症状缓解时间和住院时间显著大于对照组（P＜0.05），但住院期间的药品费用和住院总费用并未显著增加（P＞0.05），结果见表4。
表4 匹配后两组患者临床相关指标及费用指标情况（n＝46）
2.4 再次妊娠情况
两组患者再次妊娠情况、再次EP情况、再次宫内妊娠的间隔时间均无显著差异（P＞0.05），结果见表5。
表5 匹配后两组患者再次妊娠情况（n＝46）
2.5 MTX给药方案亚组分析
MTX单剂方案组和多剂方案组患者的年龄、体质指数、停经时间、治疗前血清β-HCG值、治疗后血清β-HCG值、治疗前后血清β-HCG差值、治疗前B超妊娠包块平均直径、治疗后B超妊娠包块平均直径、治疗前后B超妊娠包块平均直径差值、血清β-HCG值恢复正常的时间、临床症状缓解时间、再次妊娠例数差异均无统计学意义（P＞0.05）。MTX单剂方案组患者的治疗有效率高于多剂方案组、ADR发生率低于多剂方案组，但差异均无统计学意义（P＞0.05），住院时间、药品费用、住院总费用均显著少于多剂方案组（P＜0.05），结果见表6。
表6 MTX注射液不同给药方案的亚组分析结果
3.1 MTX注射液联合米非司酮片治疗EP的证据
加拿大妇产科医生协会[4]、英国国家卫生与临床优化研究[5]、美国妇产科医师学会[6]、英国皇家妇产科医师学院[7]及中国[8―9]推出的最新指南、专家共识均推荐单独使用MTX注射液治疗EP，未推荐联合使用米非司酮片。但国内外学者的文献报道结果却不尽相同。一方面，部分学者报道了MTX联合米非司酮较单独使用MTX更具有效性。例如，应丽英等[10]回顾性观察了单独使用MTX治疗对比MTX联合米非司酮治疗的EP患者（共82例），结果发现联合治疗组的临床总有效率（95.12%，39/41）显著高于MTX组（75.61%，31/41）（P＜0.05），联合治疗组的ADR总发生率（4.88%，2/41）显著低于MTX组（19.51%，8/41）（P＜0.05）；
Hajenius等[11]纳入相关随机对照试验作系统评价，结果显示，单用全身性MTX注射液的疗效远不如MTX与米非司酮联用[2RCT，n＝262，OR＝0.59，95%CI（0.35，1.0）]；
Song等[12]系统评价了 23项MTX联合米非司酮与单用MTX治疗EP的随机对照试验（1 706例患者），结果提示，较低质量研究的Meta分析结果[OR＝2.84，95%CI（2.18%，3.69），P＜0.001]认为联合治疗方案的有效性及安全性可能较高，副作用较小。另一方面，有部分学者研究结果提示联合治疗并不更具有效性，当孕酮水平较高、β-HCG浓度较高时除外。例如，Varma等[13]通过检索 Medline、Embase、the Cochrane Library等数据库，纳入了包括系统评价、随机对照试验、观察性研究在内的19项研究（证据质量等级包括高、中、低、极低），结果显示，与单独MTX相比，联合米非司酮似乎不太可能提高治疗成功率，孕酮水平较高的妇女除外。Gazvani等[14]等开展MTX（50 mg/m2肌内注射）联合米非司酮（600 mg口服）治疗EP的随机试验（50例患者）。结果显示，联合治疗组的总有效率（92%，23/25）与单用MTX组的总有效率（88%，22/25）无显著差异，但联合治疗组可以更快地治愈（P＝0.01），且在β-HCG浓度较高的患者中作用更加明显。
本研究认为，基于目前有大量资料指出MTX联合米非司酮治疗EP更加有效，以及米非司酮片说明书的限制，临床在应用MTX联合米非司酮治疗EP时需注意做好伦理审查及患者知情同意沟通。
3.2 联合治疗对再次妊娠的影响
一项系统评价纳入了2项随机试验，对单用单剂MTX（50 mg/m2）与肌内注射MTX联合口服米非司酮（600 mg）进行了比较，发现两组在输卵管的保留或通畅情况方面无差异[11]。本研究发现MTX对照组和暴露组的再次宫内妊娠、再次EP情况差异无统计学意义（P＞0.05）。
3.3 MTX治疗后再次宫内妊娠的安全间隔时间
MTX治疗后再次受孕的安全间隔时间尚不清楚。毒理学文献推荐等待4～6个月后再尝试受孕。一项回顾性研究纳入了因EP接受MTX治疗后受孕的女性，发现在胎儿畸形和不良结局的发生率方面，治疗后6个月内受孕的女性与治疗后6个月或更长时间之后受孕的女性无差异[17]。由于残余的MTX可能在肝脏和肾脏内存留数月，美国生殖医学学会执业委员会建议患者在MTX治疗后3个月内避孕，推荐尝试受孕的患者应根据常规，孕前每日服用叶酸。美国FDA建议女性在MTX最终剂量后6个月内避孕。
本研究暴露组和对照组的再次宫内妊娠间隔时间无显著差异（P＞0.05）。暴露组中最早宫内妊娠间隔时间为104 d（6个月之内），且该患者顺利分娩健康婴儿。对照组中最早宫内妊娠间隔时间为195 d，该患者在孕40 d时行药物流产。
3.4 MTX给药方案分析
指南推荐了3种MTX给药方案用于治疗EP：单剂量方案、二次剂量方案、多剂量方案，目前对最佳的MTX给药方案没有达成共识。单剂量与多剂量方案治疗成功率相似，多剂量方案的副反应显著增加[8]。多项研究结果与指南推荐内容相似，如彭小灵[18]观察了54例EP患者发现，MTX单剂量方案组的治疗总有效率（92.59%）高于MTX多剂方案组（70.37%）（P＜0.05），血清β-HCG值恢复正常时间、住院时间均短于多剂量方案组（P＜0.05），ADR发生率（7.41%）低于多剂量方案组（29.63%）（P＜0.05）。
本研究MTX给药方案亚组分析显示，单剂方案组的治疗有效率、ADR发生率与多剂方案组比较无显著差异（P＞0.05），但多剂方案组会延长住院时间、增加药品费用和住院总费用（P＜0.05）。
3.5 局限性
本研究存在一些不足之处。第一，本研究根据纳排标准在排除病历过程中将23例无法获知血清β-HCG值恢复正常时间或治疗后B超妊娠包块平均直径的病历直接删除，可能会带来选择偏倚。第二，尽管研究中已经调整了部分混杂因素，但不能排除有未观察到的潜在的未知因素存在，潜在的偏差可能影响结果的准确性。第三，再次妊娠情况受患者生育意愿等多方面因素影响，本研究未搜集影响因素信息并采取控制措施，导致再次妊娠、再次EP、再次妊娠间隔时间的结果可能存在偏倚。第四，本研究经PSM法匹配后有46例匹配成功，样本量偏小，样本可能代表性不足，导致结果可能偏倚，后期需进一步扩大样本量进行统计分析。
综上所述，MTX注射液联合或不联合米非司酮片都能有效治疗EP，有效性和安全性相当。联合治疗可以促进包块缩小，且对住院费用和再次妊娠情况无明显影响。MTX单剂方案和多剂方案治疗效果相当，但多剂方案增加了住院时间和住院费用。
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