贾淑培，杨文明
神经系统退行性疾病是一类由于脑神经元进行性变性缺失导致的神经系统疾病，临床涵盖种类较多，包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化等。从现代医学研究看，本类疾病病因病机尚不明确，与很多因素可能相关，如性别、年龄、人种、民族、地理环境、生活习惯等。肌萎缩侧索硬化作为其中之一，既往认为少见而未引起重视，国内尚无相关发病率报道，国外一项研究对2015年全年病例进行研究发现其患病率为5.2/10万，与2014年的5.0/10万相似，其中在70～79岁年龄段患病率最高[1]。本病临床表现为上下运动元均有损害，可见肌肉的无力萎缩，逐渐加重，最终累及呼吸而致死。目前尚缺乏特效治疗，预后不良，中位生存期仅为3～5年。而目前随着对本病进一步的研究发现，其损害不局限于上下运动神经元，同时也累及锥体外系、自主神经、小脑等其他系统的表现，当合并其他系统损害时则称为肌萎缩侧索硬化叠加综合征(amyotrophic lateral sclerosis plus syndrome，ALS-Plus)。
病人，男，63岁，因“渐进性肢体僵硬、步态不稳8年，四肢力弱半年余”于2020年7月4日收治入院。病程中病人活动不利，近半年四肢肌肉萎缩明显，伴饮水呛咳、吞咽费力，饮食睡眠一般，小便正常，大便干，1 d或2 d排便1次。2012年日常生活中开始自觉肢体僵硬、步态不稳，未予重视，2014年于当地医院就诊诊断为“脑梗死”，给予抗血小板、改善循环未见疗效，2015年6月第1次就诊于我科，诊断为帕金森综合征，给予调节肌张力、补充多巴制剂可改善。2017年、2019年分别入住我科巩固治疗。近半年肌肉萎缩明显，吞咽困难，不能行走，现考虑诊断为“运动神经元病”。现再次入住我科。既往史：高血压病病史30余年，脑梗死病史8年，2012年胆囊切除术后。
入院查体，体温36.8 ℃，脉搏60次/min，呼吸18次/min，血压157/97 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)。神经系统：意识清楚，面具脸，言语含糊，轮椅推入病房，双侧瞳孔及眼球各向活动未见异常，双侧鼻唇沟对称，悬雍垂居中，咽反射迟钝，四肢肌力4级，肌肉萎缩明显，以大小鱼际肌、骨间肌、肢带肌萎缩为甚，四肢肌张力铅管样升高，四肢腱反射活跃，指鼻试验、轮替试验、跟膝胫试验准确，双侧深浅感觉正常，双侧巴宾斯基征阳性，双侧踝阵挛(+)。辅助检查：血尿便常规、生化、风湿免疫、肿瘤系列未见异常。头颅磁共振(MR)：脑干、双侧额叶皮层下、半卵圆中心及侧脑室旁多发腔隙性脑梗死，右侧脑室前角异常信号。颈椎磁共振成像(MRI)：退行性变，未见明显异常。肌电图：神经源性损害肌电图改变，累及上下肢肌、腹直肌、斜方肌，舌肌可疑受累。脊髓前角细胞或神经根性损害首先考虑。
病人帕金森综合征病史明确，有运动迟缓、四肢肌张力铅管样升高等表现，符合帕金森综合征(Parkinson′s syndrome，PS)3个核心运动症状中的两项(运动迟缓和肌强直)，满足必备项运动迟缓。结合四肢肌肉萎缩、肌束颤动及舌肌萎缩等表现，肌电图符合肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)表现，根据中华医学会神经病学分会诊断标准[2]临床确诊为ALS。因此，考虑病人同时合并存在ALS及帕金森综合征的情况。
查阅相关资料发现，ALS的临床表现不仅仅局限于上下运动神经元，其累及病变部位不定，一般常见选择性影响脊髓前角细胞、脑干运动神经核、皮质锥体细胞及锥体束的神经系统变性疾病，除此之外，当同时累及锥体外系、自主神经、小脑等其他系统，则被称为ALS-Plus[3]，临床中最常见的一类与痴呆症相关，当然也有影响到其他系统的种类。由于ALS-Plus本身易被肌萎缩无力等症状掩盖，在临床上并不容易发现及区分。ALS-Plus约占所有ALS病人的13.6%[4]，通过归纳发现包括眼球运动异常、小脑病变、锥体外系症状和自主神经功能障碍等症状，并且其较单纯ALS病人有更短的生存时间。参考ALS的诊断标准[3]修订，ALS-Plus常可有一种或多种以下特征：
①地理聚类(西太平洋、关岛、基伊半岛等地区常见)；
②锥体外系表现(运动迟缓、齿轮僵硬、震颤等)；
③小脑病变(脊髓小脑畸形等)；
④痴呆症(家族性或散发性，额叶型)；
⑤自主神经系统受累(心血管异常、胃肠或膀胱控制等)；
⑥客观感觉异常；
⑦眼球运动异常。
ALS病人临床可表现为帕金森病或帕金森综合征症状，一项对5例同时发展为ALS和帕金森综合征病人的研究发现，在5例病例中，症状发作的平均年龄(67岁，范围65～72岁)略高于ALS病人的平均年龄[5]。流行病学研究显示，ALS病人的家庭成员中帕金森综合征的患病率较高，在疾病过程中ALS与帕金森综合征相关的病例占比达5%；
与不合并帕金森综合征的ALS相比，这种重叠综合征发病的平均年龄要高出将近10岁。同时，在一些ALS病人中也证实了神经元丢失的神经病理学证据，断层扫描影像学提示存在有进展中的脑内多巴胺能的缺乏。这些发现表明这些疾病具有共同的致病机制。线粒体功能障碍、氧化应激和自由基的神经毒性作用被认为与病程中的神经元死亡有关。结合本例病人临床表现，考虑为肌萎缩侧索硬化叠加帕金森综合征(amyotrophic lateral sclerosis plus parkinsonism，ALS-PS)。
现代医学研究对ALS-Plus发病机制尚不能完全明确，ALS-Plus在ALS中并不罕见，且比单纯ALS病人的预后更差，但较少见相关报道。传统医学观点将ALS定位为一种选择性累及上下运动神经元的神经退行性疾病，但新的研究观点认为ALS存在多系统受累，ALS特别是ALS-Plus的临床表型具有很大的异质性，本例病人考虑诊断为ALS-PS，本身为ALS-Plus的一种。ALS的发病机制虽不明确，目前发现可能涉及蛋白质稳态破坏、tau蛋白过度磷酸化、炎症反应、铁代谢障碍等多种途径。其发病和阿尔茨海默病、 帕金森病、额颞叶痴呆等多种神经系统退行性变在临床表现、发病机制方面有一定相似之处[6]。ALS和帕金森综合征的可能共同涉及机制包括，①炎性反应：基质金属蛋白酶(matrix metalloprotein，MMP)-9作为基底细胞膜的主要组成部分，对多种炎性因子起正反馈作用，从而加重炎性反应，诱导神经元死亡，具有选择性神经损害作用。疾病早期使用抑制MMP-9的药物可延长ALS的生存时间，帕金森病特征性病理学包涵体中，α-突触核蛋白的过度表达可激活MMP-9，参与炎症反应， 说明炎症反应参与ALS和帕金森病的发病[5]。②铁代谢异常：通过脑彩超仪器可以观察到70%的ALS病人中脑黑质超声信号较高，类似帕金森病的超声影像改变，而这两者均可见的黑质区异常可能与铁代谢障碍相关[5]。③神经递质：运动神经元兴奋性阈值控制，与许多其他神经递质相互作用。5-羟色胺(5-HT)的代谢异常使ALS失去对谷氨酸释放的抑制控制，导致谷氨酸诱导下和/或上运动神经元的神经毒性，而5-HT的代谢异常在帕金森病中起参与作用，使基底节-皮质-丘脑环路失调，从而引起帕金森综合征[7]。
最后，对于本例病人诊断的同时需注意以下排除诊断，①Brait-Fahn-Schwartz病：帕金森症状可与上下运动神经元损伤同时出现，首发为帕金森病的病人在其病程中可以发展为ALS，这种被称为Brait-Fahn-Schwartz病，为ALS叠加帕金森病。本例病人无嗅觉异常，没有睡眠障碍、便秘、情绪改变等非运动症状，对左旋多巴反应一般，不能满足帕金森病的临床诊断标准，故Brait-Fahn-Schwartz病不考虑。②肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆复合征(amyotrophic lateral sclerosis parkinsonism dementia complex，ALS-PDC)：本病是以记忆力减退、反应迟钝为首发症状，随后逐渐出现肌强直、运动迟缓等帕金森综合征症状，并出现饮水呛咳、声音嘶哑，甚至发展到因延髓呼吸中枢障碍引起的夜间憋喘等球麻痹表现，同时合并上、下运动神经元受损表现。本病特征包括显著家庭或区域聚集性；
临床表现为延髓肌或四肢肌肉无力、萎缩及锥体束征；
合并面具脸、肌强直、运动迟缓等锥体外系症状；
伴有进行性痴呆，如近记忆减退、定向力障碍、性格及行为变化。本例病人认知功能评分正常，无认知功能减退主诉，缺乏痴呆的主客观依据，可以排除。
本例病例对临床的意义在于随着研究的不断深入，很多神经系统变性疾病临床表现都有某些重叠之处，相关的研究也证实其发病机制可能涉及多种途径，且有共同之处。通过查阅相关文献，可见肌萎缩侧索硬化合并其他系统受累的病例报道，虽数目不多，但并不能说明实际发生情况，应该还有更多病例待被发现。提示在诊断和治疗上不能墨守成规，须突破常规思路，方能有所收益。
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