陈诗洁，李 杰，张 娟
重庆市中医院川渝共建感染性疾病中西医结合诊治重庆市重点实验室/检验科，重庆 400021
寻常型银屑病(PsV)是一种常见的、异质的、慢性炎症性皮肤病，以增厚的红色、鳞状斑块和全身炎症反应为特征，PsV相关全身炎症反应可导致关节破坏，比如银屑病关节炎(PsA)[1]，PsA是与银屑病相关的慢性炎症性肌肉骨骼疾病，可累及外周关节、脊柱、趾和附着点等，PsA还可导致疲劳、身体机能受限、睡眠障碍以及工作能力和社会参与度下降[2]。既往研究显示银屑病患者体脂蛋白代谢紊乱，多并发高脂血症和动脉粥样硬化[3]，而血脂水平升高可激活血小板，银屑病患者血小板处于高度活化状态，发生血栓性疾病的风险高[4]。D-二聚体是一种可溶性纤维蛋白降解产物，由纤维蛋白溶解系统有序分解血栓产生，D-二聚体浓度增加提示血液处于高凝状态，血栓形成风险增加[5]。纤维蛋白原(Fib)通过结合外部位点Ⅱ调节凝血酶，增加凝血酶活性，促使纤维蛋白凝块形成，Fib水平升高与动静脉血栓形成有关[6]。D-二聚体、Fib是否与PsV有关尚不清楚，目前缺乏相关报道，鉴于此，本研究拟探讨D-二聚体、Fib与PsV疾病活动性以及合并PsA的关系，旨在为临床诊治，病情评估和分析提供参考。
1.1一般资料 选取2020年8月至2022年1月本院皮肤科收治的197例PsV患者(PsV组)，男137例、女60例，年龄38～55岁、平均(45.20±7.63)岁；
体质量指数(BMI)23～28 kg/m2，平均(25.52±2.41)kg/m2；
PsV分型：点滴状8例，斑块状189例；
共病：2型糖尿病35例，高血压49例、高脂血症21例、脂肪肝26例、心血管疾病32例。纳入标准：(1)符合《中国银屑病诊疗指南(2018完整版)》中PsV诊断标准[7]，(2)年龄18周岁以上。排除标准：(1)合并其他自身免疫疾病、急慢性感染、恶性肿瘤，(2)其他类型银屑病，(3)妊娠或哺乳期女性患者，(4)近期服用免疫抑制剂或糖皮质激素者。根据是否发生PsA分为PsA组(30例)和非PsA组(167例)，PsA诊断参考《中国银屑病诊疗指南(2018完整版)》中标准[7]。根据银屑病皮损面积和严重程度评分(PASI)[8]分为轻中度组(PASI≤10分，100例)和重度组(PASI>10分，97例)。另选择同期于门诊体检的70例健康志愿者为对照组，男39例，女31例，年龄35～60岁，平均(46.01±7.29)岁；
体质量指数(BMI)22～25 kg/m2，平均(24.02±1.39)kg/m2。PsV组和对照组性别、年龄、BMI比较差异无统计学意义(P>0.05)，本研究已经获得本院伦理委员会批准。纳入研究者知情同意并签署同意书。
1.2方法
1.2.1实验室检测 所有患者入组后均采集静脉血7 mL，其中2 mL注入枸橼酸钠抗凝试管混匀离心(相对离心力2 192×g，5 min)取血浆，CP3000全自动凝血分析仪(日本积水)应用胶乳免疫比浊法检测D-二聚体水平，CLAUSS法检测Fib水平，Fib试剂盒购自上海太阳生物技术有限公司。3 mL注入干燥试管，离心处理后(相对离心力2 192×g，5 min)分离血清，采用雅培C16000全自动生化分析仪检测甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)和空腹血糖(FPG)水平。余2 mL注入EDTA-K2抗凝管，深圳亚辉龙VISION-B红细胞沉降率(ESR)检测仪检测ESR水平。
1.2.2临床资料收集 收集年龄、性别、体质量指数(BMI)、PsV分型、共病、银屑病家族病史、PASI评分等相关临床资料。
1.3统计学处理 SPSS 25.00进行数据分析，符合正态分布计量资料(Kolmogorov-Smirnov法)以 表示，组间比较采用独立样本t检验。偏态计量资料以M(P25，P75)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。多因素Logistic回归分析PsV合并PsA的相关因素。受试者工作特征曲线(ROC)分析D-二聚体、Fib诊断PsV合并PsA的价值。检验水准α=0.05。
2.1PsV组和对照组D-二聚体、Fib比较 PsV组血浆D-二聚体、Fib水平高于对照组(P<0.05)，见表1。
表1 PsV组和对照组D-二聚体、Fib差异
2.2不同疾病活动度PsV患者D-二聚体、Fib比较 重度组血浆D-二聚体、Fib水平高于轻中度组(P<0.05)，见表2。
表2 不同疾病活动度PsV患者D-二聚体、Fib差异
2.3PsV合并PsA的单因素分析 PsA组PASI评分、ESR、血浆D-二聚体、Fib水平高于非PsA组(P<0.05)，见表3。以PsV是否合并PsA为因变量(赋值：0=否，1=是)，PASI评分、ESR、D-二聚体、Fib为自变量，逐步法排除无关变量(P>0.05)，最终PASI评分、D-二聚体、Fib是PsV合并PsA的危险因素(P<0.05)，见表4。
表3 PsV合并PsA的单因素分析结果或n(%)或M(P25,P75)]
2.4D-二聚体、Fib诊断PsV合并PsA的价值分析 建立回归预测模型，Log(P/1-P)=8.597+0.635×D-二聚体+0.491×Fib，经ROC分析联合D-二聚体、Fib诊断PsV合并PsA的曲线下面积大于D-二聚体、Fib单项检测(Z=4.755、5.302，P<0.05)，见表5和图1。
表4 Logistic回归分析PsV合并PsA的危险因素
图1 D-二聚体、Fib诊断PsV合并PsA的ROC图
表5 D-二聚体、Fib诊断PsV合并PsA的效能
银屑病是一种复杂的慢性复发性炎症性皮肤病，全球患病率约为2%，PsV是银屑病最常见的类型，占所有银屑病病例的90%，PsV病理特征为表皮棘层肥厚、过度角化和角化不全，其发病机制尚不清楚，目前公认由感染、抓挠、文身、β受体阻滞剂、锂和抗疟药等非特异性诱因或某些特异性自身抗原诱发[9-10]。现有研究发现银屑病患者多合并肥胖和代谢疾病，其颈总动脉和股动脉内膜中层厚度明显增加，是早期动脉粥样硬化的独立危险因素[11]。已知凝血系统激活，纤维蛋白形成和血小板活化参与动脉粥样硬化过程[12]，因此推测凝血/纤溶系统异常可能与PsV有关。
D-二聚体是一种可溶性纤维蛋白降解产物，由纤维蛋白溶解系统降解血栓而产生，是凝血和纤维蛋白溶解激活的标志物，与血栓性疾病密切相关[13]。临床研究显示血浆D-二聚体水平过高与缺血性脑卒中、冠状动脉粥样硬化性心脏病的患病风险增加有关[14]。本研究发现PsV组血浆D-二聚体水平高于对照组，且D-二聚体水平随着PsV疾病活动度增加而增高，表明D-二聚体与PsV发生和进展有关。分析原因为PsV全身炎症反应刺激下，导致血管内皮结构破坏，血管内皮损伤后，血管性血友病因子与暴露内皮下基质结合而激活、黏附和聚集血小板，导致凝血酶的产生和纤维蛋白的形成，从而导致纤维蛋白降解产物的产生增加，即D-二聚体水平增高[15]。本研究进一步分析D-二聚体水平升高与PsV合并PsA有关，表明D-二聚体升高与PsV进展为PsA有着密切的关系。D-二聚体作为血栓炎症因子，其水平升高不仅反映血液高凝状态，也反映炎症反应状态[15]，D-二聚体已被报道在类风湿关节炎患者中显著升高，且与疾病活动度呈正相关[16]。分析原因为凝血系统与免疫炎症系统存在相互作用机制，促炎细胞因子可激活凝血因子，并下调抗凝因子，导致血小板增多和高反应性，同时凝血因子还可激活蛋白酶激活受体介导促炎因子产生[16]，进而增强PsV疾病活动性，促使疾病进展为PsA，因此D-二聚体作为反映凝血系统激活最常用的指标，其水平增高与PsV进展为PsA可能有关。
Fib是参与血液凝固级联过程的关键因素，主要在白细胞介素-6 诱导下在肝脏中合成并释放于外周血浆中，Fib水平在炎症期间显著增加，通过与纤溶酶原、F、玻连蛋白和纤连蛋白相互作用参与凝血过程的最后阶段并转化为纤维蛋白，形成血凝块。血浆Fib浓度增加可加速动脉粥样硬化的进展，增加心血管疾病的风险[17]。本研究发现Fib同样在PsV患者中增高，且与PsV疾病活动度以及进展为PsA有关。ALPSOY等[18]报道指出银屑病患者血清Fib水平升高，Fib水平升高与主动脉张力和主动脉顺应性降低，β-僵硬指数增加有关。银屑病作为炎症性疾病，其发病与白细胞介素-6炎症信号通路激活有关，银屑病患者血清IL-6水平明显增高[19]，白细胞介素-6通过 Janus酪氨酸激酶/信号转导和转录活化因子途径诱导Fib合成和释放，引起外周血浆中Fib水平增高[20]。同时Fib在激活和介导炎症过程中也起着关键作用，Fib可激活免疫细胞，促进单核细胞中白细胞介素6和肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子合成[21]，导致和加剧关节炎的发生。因此Fib水平可反映PsV疾病活动度和病情进展。
ROC分析D-二聚体联合Fib诊断PsV合并PsA具有较高的效能，高于单独D-二聚体和Fib，表明D-二聚体、Fib可作为PsV合并PsA的生物学指标，这为临床PsV发生PsA的风险评估提供了一定参考。
综上所述，PsV患者外周血D-二聚体、Fib水平均增高，高D-二聚体、Fib与PsV疾病活动度以及PsA的发生有关，D-二聚体、Fib可作为PsV的潜在生物学标志物。通过降低D-二聚体、Fib水平可能有助于抑制PsV病情进展。本研究创新之处在于首次阐述了D-二聚体、Fib与PsV以及发生PsA的关系，为临床病情分析和治疗提供了新的思路和参考，局限之处在于尚未分析D-二聚体、Fib与PsV治疗反应的关系，望在以后研究中继续开展对D-二聚体、Fib的动态监测，以发现和探索新的研究成果。
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