王玉梅，袁向东，刘玉玲，赵子瑜
随着居民物质生活水平的不断提高，日常体育锻炼减少或缺乏，人群中肥胖症的发生率正在迅速上升，带来的问题也日益严峻。目前，国内儿童青少年群体超重和肥胖状况同样不容乐观，成人肥胖相关代谢综合征在这些群体中也变得常见，呈现出低龄化倾向，而他们进入成年后则将有更多健康问题凸显出来，成为公众健康的潜在威胁。根据国内卫生和计划生育委员会于2015年发布的《中国居民营养与慢性病状况报告》指出，自2002年～2012年，国内18岁以上成年群体超重比率从22.8%攀升至30.1%，肥胖率从7.1%上升至11.9%，6～17岁儿童和青少年超重比率从4.5%攀升至9.6%，肥胖率从2.1%上升至6.4%，由此可见国内人群中的肥胖问题日益严峻。由于儿童青少年群体肥胖症的广泛流行，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)已成为该群体最常见的慢性肝病类型[1，2]。因此，早期评估肝脏NAFLD状态对肥胖儿童青少年的正确管理是至关重要的。除了可能发展为脂肪性肝炎和肝硬化外，NAFLD人群肝脏脂肪的积累可能影响到其他系统，例如患动脉粥样硬化和心血管疾病的风险增加[3-5]。根据病理学改变程度、病变肝脏组织是否伴随炎症反应和纤维化，可将NAFLD分为单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)和相关的肝硬化[6，7]。目前，NAFLD发病机制尚未明确，肥胖、脂类代谢紊乱、胰岛素抵抗、氧化应激、脂质过氧化和免疫反应均可能参与其中，总结起来主要包括代谢因素和免疫相关因素。“双重打击”学说较为被认可，能够完整地描述NAFLD的演变过程，即胰岛素抵抗引起肝脏脂质沉积，而沉积的甘油三酯在酯化作用下失去平衡，导致肝脏内脂质沉积过多，进而沉积的脂质氧化应激、炎症损伤和细胞凋亡带来了二次打击，加重肝脏损伤[8-10]。代谢因素和免疫相关因素参与了NAFLD炎症性损伤，目前受到了越来越多的关注。本研究旨在分析提示肥胖症儿童/青少年存在NASH的指标。
1.1 研究对象 2015年7月～2021年1月我院诊治的肥胖症儿童青少年117例，男性78例，女性39例；
年龄为10(6，16)岁，平均年龄为(10.0±2.4)岁。肥胖症符合“中国0～18岁儿童/青少年身高和体质量标准化生长曲线”诊断标准[11]，NAFLD诊断符合儿童非酒精性脂肪性肝病诊断与治疗专家共识(2018年)的标准[12]。NASH诊断在符合NAFLD的同时，伴代谢综合征或不明原因的肝脏血清丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase，ALT)升高(持续4周以上)，肝脏影像学表现为弥漫性脂肪肝，肝脏组织学表现为脂肪性肝炎。体质指数(BMI)在中国同年龄和性别儿童的95百分位以上。排除标准：严重的器质性疾病、伴有急慢性感染、存在病毒性肝炎、药物性肝损伤、肝豆状核变性或自身免疫性肝病、既往接受过护肝药物、免疫抑制剂、胰岛素增敏药等治疗。根据肥胖症患者是否伴有NASH，将纳入人群分为单纯性脂肪肝组90例和NASH组27例。本研究经我院医学伦理学委员会审核、通过、实施，患者及其法定监护人签署相关知情同意书。
1.2 检测与检查 使用上海西门子医学诊断产品有限公司提供的ADVIA型全自动生化分析仪检测血生化指标；
采用ELISA法检测血清IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α和INF-γ(巴德公司，美国)；
计算稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model of assessment for insulin resistance index，HOMA-IR)=空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)×空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)/22.5；
使用法国Echosens公司生产的FibroScan 502型肝脏弹性检测仪行肝脏硬度测定(liver stiffness measurement，LSM)和受控衰减参数(controlled attenuation parameter，CAP)。
2.1 两组有关代谢指标比较 NASH组FINS、HOMA-IR、血清ALT和AST水平、LSM和CAP均显著高于单纯性脂肪肝组，差异具有统计学意义(P<0.05，表1)。
表1 两组有关代谢指标比较
2.2 两组血清细胞因子水平比较 NASH组血清IL-6和IL-10水平均显著高于单纯性脂肪肝组，差异具有统计学意义(P<0.05，表2)。
表2 两组血清细胞因子水平比较
2.3 多因素分析 将代谢指标如FINS和HOMA-IR、血清ALT和AST及LSM和CAP、血清细胞因子作为自变量，儿童青少年肥胖症患者NAFLD状态作为应变量(赋值0=单纯性脂肪肝，1=NASH)，纳入多因素Logistic回归分析，结果表明HOMA-IR、血清IL-10水平和肝脏CAP值是提示存在NASH的独立指标(P<0.05，表3)。
儿童/青少年NAFLD在临床表现和肝脏病理学改变方面与成年群体存在某些差异，目前尚无确切的药物治疗，可以通过行为和生活习惯的改变来干预[13]。本研究比较单纯性脂肪肝与NASH人群发现，随着年龄的增长，病情的严重程度也加重，表明随着青少年的成长，NAFLD会对儿童青少年带来极大的损害，导致该群体生长发育受到影响。早期诊断、积极生活方式干预及适当的治疗可以最大程度地降低儿童青少年肥胖症患者NASH的发生，并避免NAFLD患者进展为肝硬化。本研究我们纳入117例儿童青少年肥胖症患者，其中NASH人群27例，其发病率高达23.1%，提示了本组人群的特征。
脂代谢紊乱是肥胖及其肥胖相关代谢综合征的重要特征[14]。在代谢指标的比较中，NASH组FINS和HOMA-IR相较于NAFLD组显著增高，提示NASH病情严重程度与胰岛素抵抗相关。胰岛素作为体内调节代谢的重要激素，对组织内葡萄糖的摄取及利用均发挥着重要的作用。胰岛素可通过活化脂蛋白分解从而促进脂类物质分解。此外，它还能够促进外周脂肪分解，具有增加游离脂肪酸在肝脏沉积的作用，这些也是肥胖症患者NASH发生的基础[15，16]。本研究采用多因素分析发现HOMA-IR是提示儿童青少年肥胖症患者存在NASH的独立预测指标，这也证实了“二次打击”学说具有某些依据。BMI是衡量人体肥胖程度和是否健康的重要标准。本研究单纯性脂肪肝与NASH人群BMI无显著性差异。不过，既往研究提示BMI是NAFLD状态的独立预测因素，即肥胖与否是NAFLD发生的重要因素。先前的研究表明肥胖症患者体内脂肪组织的分解活动相较于BMI正常或较低水平者更为活跃，导致血浆游离脂肪酸水平增加，而胰岛素抵抗的形成主要因素也是由于肥胖，说明了两者与NAFLD的发生密切相关。
目前认为，肥胖是由多种炎症因子诱导产生的一种慢性、低水平炎症。IL-6是具有多重生物学活性的免疫细胞因子，参与体内多种细胞的增殖和分化过程，也参与神经-内分泌活动和维持免疫系统的平衡。Boga S et al基于成人对照研究发现正常对照组、NAFLD组和非酒精性脂肪肝炎组血清IL-6水平呈现递增趋势[17]，其他学者也得出类似的结论[18]。有报道称对NAFLD患者经过系统治疗后，血清IL-6水平相较于治疗前出现显著的下降，提示IL-6与NAFLD病变程度相关[19]。不过，本研究经过多因素分析并未发现血清IL-6水平是儿童/青少年肥胖症患者NASH发生的独立预测指标。IL-10可以调节机体多种组织和器官的生理病理学过程，能够产生对抗炎症和抑制炎性介质形成的作用。先前的研究表明IL-10作为肝脏保护性免疫因子，在多种慢性肝病中发挥作用。有报道称相较于重度肥胖但无NASH者，重度肥胖合并NASH患者血清IL-10水平显著降低，表明了IL-10参与对抗肝脏脂肪变及其他代谢异常[20]。本研究发现NASH患者血清IL-10水平降低，并是提示NASH存在的独立指标，其原因还有待进一步研究，可能与检测方法的稳定性和纳入人群不同有关。在肝脏脂肪变时，血清IL-10 水平变化的意义还需要扩大研究验证，可能动态监测更有临床意义。
综上所述，在儿童/青少年肥胖症患者中存在NASH流行，检测HOMA-IR、血清IL-10和肝脏CAP这些简易指标可能提示NASH的存在，对早期识别、干预和管理有很大的临床实用意义。
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