周珂玮，张 渊，邱丽娟，赵 韧，傅 能
(宁波市镇海龙赛医院·浙江 宁波 315200)
肺癌是临床上最常见的恶性肿瘤，多数患者发现时已为晚期，发病率及病死率均居我国各类恶性肿瘤之首[1]。近年来随着基因及分子生物技术的发展，靶向治疗在肺癌领域取得了重大突破，能显著延长患者的生存期，改善患者的生活质量[2]；
但同时也带来了诸如痤疮样皮疹、腹泻、口腔炎、恶心呕吐、食欲及体质量下降、皮肤干燥瘙痒、脱发、间质性肺病等毒副反应，尤其是治疗过程中发生的靶向药物相关性腹泻，发生率较高，严重或持续性腹泻，甚至可导致靶向药物治疗的中断，现代医学目前治疗效果十分有限[3-5]。为了配合靶向治疗的顺利实施，本院呼吸科于2019年9月—2020年9月对收治的服用吉非替尼靶向药物治疗过程中出现腹泻的非小细胞肺癌患者，予中医中药干预，取得了良好的临床疗效，现介绍如下。
1.1 一般资料 选取本院2019年9月—2020年9月收治的符合纳入标准的靶向药物(吉非替尼非)相关性腹泻的非小细胞肺癌患者68例，随机数字表法分为观察组和对照组，每组各34例。两组患者一般资料均衡可比(P>0.05)，见表1。该研究经本院医学伦理委员会审核通过。
表1 两组患者一般资料比较
1.2 诊断标准 1)西医诊断标准：非小细胞肺癌的诊断参照《临床诊疗指南·肿瘤分册》中标准[6]；
腹泻程度根据WHO抗癌药急性及亚急性毒性分级标准分为0～4度[7]。2)中医辨证分型标准：参照《泄泻中医诊疗专家共识意见》(2017版)[8]辨证为脾肾两虚型：主症为大便时溏时泻或晨起泄泻，饮食不慎则便次增多或大便清稀，完谷不化；
次症为纳呆，食后腹胀，脐腹冷痛，喜温喜按，神疲乏力，腰膝酸软，舌淡或淡胖，苔薄白或白腻，脉沉细或细弱。
1.3 纳入标准 1)参照上述标准确诊的非小细胞肺癌，EGFR基因突变检测阳性，靶向药物吉非替尼治疗过程中出现重度(3度)靶向药物相关性腹泻的患者；
2)中医辨证属脾肾两虚型；
3)年龄50～75岁；
4)患者及家属知情同意。
1.4 排除标准 1)其他疾病引起腹泻的患者(克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征及原因不明的慢性腹泻病史等)；
2)合并严重的肝胆胃肠道疾病或腹部手术病史者；
3)近1个月内使用广谱抗生素疗程超过1周，近期接受过其他抗肿瘤治疗，包括放疗、化疗、免疫治疗等；
4)近1个月内输注血制品，应用影响肝功能、肾功能的药物及其他对安全性指标有影响的治疗；
5)行为能力不正常，存在精神疾病的患者；
6)出现严重的其他脏器功能障碍者；
7)有药物过敏史者。
1.5 剔除标准 1)依从性差未规律服药者及使用其他影响该临床研究结果的治疗措施者；
2)病情急性加重，需要积极治疗而无法继续顺利完成该临床研究者。
2.1 治疗方法 两组患者均食用少渣、低纤维、易消化食物，避免食用辛辣刺激食物及奶制品，合理补液避免水、电解质紊乱。对照组患者给予西药蒙脱石散(杭州康恩贝制药有限公司，国药准字H20074198，3.0 g/包)1包/次，3次/日，口服治疗。观察组患者在蒙脱石散治疗的基础上，联合自拟温肾健脾汤中药汤剂治疗(中药煎煮由我院煎药室提供)。药物组成：补骨脂20 g、肉豆蔻15 g、吴茱萸5 g、党参20 g、炒白术20 g、茯苓15 g、白扁豆20 g、炒薏苡仁30 g、山药20 g、莲子肉12 g、陈皮6 g、砂仁3 g、黄芪20 g、升麻5 g、桔梗3 g、防风8 g、五味子5 g、炙甘草5 g。两组治疗周期均为4周。
2.2 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》中“泄泻”的疗效标准[9]。
2.3 观察指标 1)两组患者治疗前后腹泻程度评分：参考WHO抗癌药急性及亚急性毒性分级标准[7]，0度(无腹泻)、1度(腹泻短暂小于2 d)、2度(腹泻大于2 d，能耐受)、3度(腹泻不能耐受，需治疗)、4度(血性腹泻)。2)两组患者治疗前后大便性状、大便次数评分：大便成形=0分、大便不成形=1分、大便稀溏=2分、大便如水样=3分；
大便0～2次/日=0分、3～4次/日=1分、5～10次/日=2分、>10次/日=3分进行评分。3)两组患者治疗前后中医症状评分变化：参考《中药新药临床研究指导原则》[9]中泄泻症状评分计量表对两组患者的腹胀腹痛、食欲不振、倦怠乏力、腰膝酸软、畏寒肢冷按无=0分、轻度=1分、中度=2分、重度=3分分别进行评分。4)两组患者治疗前后生活质量评分变化：通过Karnofsky评分[10]进行评价。
2.4 统计方法 采用SPSS17.0软件进行统计分析，检验水准α=0.05。
3.1 两组患者疗效比较 见表2。
表2 两组患者疗效比较(例)
3.2 两组患者治疗前后腹泻程度比较 见表3。
表3 两组患者治疗后腹泻程度比较(例)
3.3 两组患者治疗前后大便性状及次数评分比较 见表4。
表4 两组患者治疗前后大便性状及次数评分比较分)
3.4 两组患者治疗前后中医症状评分变化比较 见表5。
表5 两组患者治疗前后中医症状评分比较分)
3.5 两组患者治疗前后KPS评分比较 见表6。
表6 两组患者治疗前后KPS评分比较分)
腹泻为多种靶向药物的主要不良反应之一， 发生率高达50%[11]，中重度腹泻的患者面临着减量甚至停药的问题。目前西医主要给予补液，口服洛哌丁胺、益生菌或蒙脱石散等药物进行治疗[12]，但缺乏针对性，有效率较低。从中医角度来说，非小细胞肺癌靶向药物相关性腹泻属于“泄泻”范畴，病位虽在肠，但与脾、肾及肺密切相关。本文讨论的患者属脾肾两虚型，脾虚则清阳不升，运化失常，湿滞内生，湿阻中焦，气机不畅，腹胀痞闷，下迫大肠则生泄泻；
肾主司二便，肾虚则命门火衰，温煦固摄失权，关门不利，故生泄泻。肿瘤患者脏腑功能减弱，复因药物更伤脾肾，使得脾肾更虚，运化失职，温煦失权，升降失调，水湿下注大肠，而生泄泻。且吉非替尼为治疗肺癌靶向药物，属中医学“药毒”范畴，药毒之邪直中脏腑，吉非替尼直接犯肺，肺主行水，为水之上源，与大肠相表里，靶向药物在作用于肺的同时，导致肺与大肠的表里平衡遭到破坏，肺失肃降，通调水道失职，水液不走膀胱直走大肠，大肠转导失常致水液吸收障碍，精浊不分，而致泄泻[13]。基于以上分析，笔者认为此类腹泻治疗上当以温肾健脾、渗湿止泻为主，并需佐以宣肺利气，通调水道之品。故笔者通过长期临床观察，予自拟温肾健脾汤治疗该类分子靶向药物导致的顽固性腹泻，取得良好的临床疗效。
自拟温肾健脾汤方中补骨脂、吴茱萸温补脾肾，肉豆蔻温脾暖胃、涩肠止泻，三药相配脾肾兼治，命门火旺则可暖脾土，使脾得健运、肠得固摄；
五味子温敛收涩，益气固肾、涩肠止泻；
正如《医方集解》所言“久泻皆由命门火衰，不能专责脾胃”，故取“四神丸”温补命门之火，助脾胃运化之功，脾肾温则运化复，肠固而泻可止；
党参益气健脾补虚；
山药、莲子肉助党参健脾益气，兼能涩肠止泻；
茯苓、白术健脾渗湿，白扁豆健脾化湿，薏苡仁健脾渗湿且有抗肿瘤作用，四药共同健脾助运化，渗湿止泻；
砂仁芳香醒脾和胃，行气化滞，既助除湿之力，又可畅达气机；
陈皮理气健脾、燥湿化痰；
桔梗宣肺利气，通调水道，又载药上行，以益肺气；
升麻升举清阳，升提下陷之中气；
黄芪益气升阳，补益脾肺；
防风胜湿祛风；
炙甘草健脾和中、调和诸药。诸药相合，温其肾阳，补其中气，渗其湿浊，行其气滞，恢复脾胃运化、肾阳温煦之职。若久泻不止，中气下陷，或兼有脱肛者，可加用柴胡增强升阳举陷；
若伴有脘腹胀痛，脾虚气滞，可加用木香理气行滞；
若伴里急后重，可加用木香、黄连行气燥湿。中医认为肺癌的病机为正气内虚，邪毒外侵，痰浊内聚，气滞血瘀，阻结于肺，形成有形积块，是因虚而得病，因虚而致实，全身属虚，局部属实的疾病，故治疗提倡“养正而积自除”，《太平惠民和剂局方》之“参苓白术散”，能补益脾肺之气，为培土生金的代表方，本方组成中内含参苓白术散，亦取此意。
本研究结果显示，与单一西药蒙脱石散治疗的对照组相比，联合自拟温肾健脾汤的观察组总有效率明显优于对照组(P<0.05)；
治疗后，观察组患者腹泻程度改善与对照组相比更为明显(P<0.05)；
治疗后，两组患者大便性状和次数评分及中医症状评分较治疗前均明显减低(均P<0.05)，与对照组相比观察组减低程度更为显著(均P<0.05)；
治疗后，两组患者KPS评分较治疗前均明显提升(均P<0.05)，观察组较对照组升高更为显著(均P<0.05)。结果提示，自拟温肾健脾汤能有效地缓解非小细胞肺癌靶向药物治疗引起的相关性腹泻，保证靶向治疗顺利进行，并能明显减轻患者腹痛、脘腹痞满、倦怠乏力、食欲不振、腰膝酸软等各临床症状，提高患者生存质量。说明“自拟温肾健脾汤”不仅渗湿止泻作用强，温肾健脾、培土生金更是该方“治病求本”的体现，能显著改善晚期肺癌患者的全身功能状况，值得临床推广。