刘雯婧，李生菊，吴 辉，白树存，童晓红
(青海省第三人民医院中西医结合科，西宁 810000)
抑郁症是以焦虑、失眠、自杀倾向等为主要临床症状的一种常见心境障碍疾病，具有高患病率、高复发率的特征[1]。由于长期处于焦虑、抑郁状态及抗抑郁治疗的不良反应，男性抑郁症患者的性功能常受到影响，出现性欲降低、早泄等性功能问题，并导致勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)[2]。而ED又可加重患者焦虑、抑郁情绪，使抑郁病情进一步加重，两者互为因果，形成恶性循环[3]。目前，临床常用的抗焦虑、抑郁药的不良反应较多，且成瘾性和依赖性较高，不适合长期应用，用于ED的口服药物也存在远期疗效不佳等问题[4-5]。中医学将抑郁症ED归属于“郁证阳痿”范畴，以肝气郁结为主要病机，临床常采用疏肝解郁法改善患者症状[6]。疏肝温阳散由疏肝解郁经典方四逆散加味而成，具有疏肝解郁、温阳补肾之效，临床用于抑郁症ED患者可达到良好疗效。一氧化氮(NO)-环磷酸鸟苷(cGMP)信号通路的激活在阴茎勃起中发挥关键作用，活化的NO-cGMP通路能够促进阴茎血管和海绵体平滑肌舒张，该通路相关因子的异常表达是ED发生发展的重要机制，也是药物作用的重要靶点[7]。本研究在曲唑酮的基础上联合疏肝温阳散治疗，评价其对抑郁症ED患者抑郁症状、勃起功能及生活质量的改善效果，并以NO-cGMP信号通路作为切入点观察其潜在的作用机制，以期为抑郁症ED的临床防治提供新思路。
1.1 资料来源
选取2020年10月至2021年12月就诊于我院门诊或住院部的抑郁症伴随ED的男性患者100例作为观察对象。纳入标准：参考《中国精神障碍分类与诊断标准第三版(精神障碍分类)》[8]中抑郁症相关诊断标准进行诊断，于我院确诊为抑郁症者；
抑郁症状经汉密尔顿抑郁量表17项(HAMD-17)评分>22分[9]；
ED病史>3个月，国际勃起功能指数量表(IIEF-5)评分≤21分；
年龄>23岁的已婚男性或有固定性伴侣，性关系稳定者；
研究开始前2周未服用影响性功能的药物；
自愿服药，依从性好。排除标准：非心理性ED患者；
合并严重肝、肾、造血系统等疾病者；
酒精成瘾者；
既往对多种药物过敏者。
根据随机数字表法将患者分为观察组50例与对照组50例。对照组患者年龄25～54岁，平均(33.08±3.58)岁；
病程为5个月至12年，平均(7.15±1.29)年。观察组患者年龄23～56岁，平均(31.47±3.24)岁；
病程为6个月至14年，平均(8.31±2.05)年。两组患者年龄、病程等基线资料具有可比性。本项目内容均经我院伦理委员会审核批准(伦理批准号：20200511)。入选患者均自愿参与，并签署知情同意书。
1.2 方法
对照组患者接受盐酸曲唑酮抗抑郁治疗，1次50 mg，1日1次，于睡前服用；
根据患者病情及对药物的耐受情况，在治疗第2周起增加给药剂量，用药剂量不超过150 mg/d，连续服用4周。观察组患者在盐酸曲唑酮治疗的基础上加用疏肝温阳散，组方为柴胡15 g、白芍15 g、枳实15 g、炙甘草15 g、淫羊藿10 g、巴戟天10 g、生龙骨30 g和生牡蛎30 g；
由我院中药房煎药室统一煎药，生龙骨、生牡蛎先煎30 min，余药合并煎煮2次，浓缩至200 mL，分装为100 mL/袋，每日早晚各温服1袋，连续服用4周。
1.3 观察指标
(1)抑郁症状评价：两组患者于治疗前后进行HAMD-17量表和抑郁自评量表(SDS)评分，HAMD-17量表满分为76分，得分越高表示病情越重；
SDS量表包括20道题目，分4级进行评分，得分>53分代表存在抑郁症状，分值越高表示抑郁程度越重。(2)勃起功能评价：采用IIEF-5量表对两组治疗前后的ED情况进行评估，满分为25分，得分≤21分代表存在ED，得分越低表示ED程度越严重。(3)不良反应情况观察：记录两组患者治疗期间不良反应发生情况，采用抗抑郁药不良反应量表(SERS)进行评价，共包括14个项目，分4级进行评分，分值越高表示不良反应越严重。(4)生活质量评价：采用世界卫生组织生活质量测定量表(WHOQOL-BREF)对两组患者治疗前后生活质量情况进行评价，包括生理、心理、社会及环境领域共4个方面，分5级进行评分，得分越高表示生活质量越好。(5)NO-cGMP信号通路相关因子检测：分别于治疗前后取患者阴茎海绵体内血液，采用酶联免疫吸附试验检测血浆中神经元型一氧化氮合酶(nNOS)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、NO和cGMP的表达水平。
1.4 ED疗效评定标准
根据两组患者治疗结束后的IIEF-5评分对患者ED临床疗效进行评估[10]。痊愈：经过治疗，ED症状完全消失，IIEF-5评分>22分；
显效：经过治疗，ED情况明显改善，IIEF-5评分为19～21分；
有效：经过治疗，ED情况有所改善，IIEF-5评分为15～18分或较治疗前提升10分以上；
无效：经过治疗，ED情况无改善，IIEF-5评分无明显变化。总有效率=(痊愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。
1.5 统计学方法
2.1 两组患者治疗后ED临床疗效比较
治疗4周后，观察组患者ED总有效率为92.0%，对照组为76.0%，观察组患者明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表1 两组患者治疗后ED临床疗效比较[例(%)]
2.2 两组患者治疗前后抑郁症状比较
治疗前，观察组与对照组患者HAMD-17、SDS评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；
治疗4周后，两组患者的HAMD-17、SDS评分均明显降低，且观察组患者的HAMD-17、SDS评分较对照组明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。
表2 两组患者治疗前后HAMD-17、SDS评分比较分)
2.3 两组患者治疗前后勃起功能比较
治疗前，观察组患者的IIEF-5评分为(13.82±3.24)分，与对照组的(13.23±2.36)分比较，差异无统计学意义(t=1.041，P=0.301)。治疗4周后，两组患者的IIEF-5评分明显升高，观察组患者的IIEF-5评分为(20.23±3.07)分，对照组为(17.81±3.79)分；
两组患者的IIEF-5评分均较治疗前明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，且观察组患者的IIEF-5评分较对照组升高更为明显，差异有统计学意义(t=3.508，P=0.001)。
2.4 两组患者治疗安全性比较
治疗期间，观察组患者的不良反应发生率、SERS评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。
表3 两组患者治疗安全性比较
2.5 两组患者治疗前后生活质量比较
治疗前，两组患者WHOQOL-BREF量表中生理、心理、社会及环境领域评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；
治疗4周后，两组患者的生理、心理、社会及环境领域评分均较治疗前明显升高，且观察组患者的生理、心理、社会及环境领域评分较对照组明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。
表4 两组患者治疗前后WHOQOL-BREF评分比较分)
2.6 两组患者治疗前后NO-cGMP信号通路表达水平比较
治疗前，两组患者阴茎海绵体血浆中nNOS、eNOS、NO和cGMP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；
治疗4周后，两组患者阴茎海绵体血浆中nNOS、eNOS、NO和cGMP水平均较治疗前明显升高，且观察组患者的nNOS、eNOS、NO和cGMP水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。
表5 两组患者治疗前后阴茎海绵体血浆中nNOS、eNOS、NO和cGMP水平变化比较
据统计，超过80.0%的ED为心理因素引起的心因性ED[11-12]。预计2025年全球ED患病人数将达到3.22亿[13]。因此，在控制抑郁症状的同时，如何改善男性患者性功能障碍已成为目前的研究热点。现代医学主要通过促进神经递质合成，抑制其再摄取，达到抗抑郁效果，然而患者服用该类治疗药物常发生恶心、失眠、性功能减退等不良反应[14]。中医学从整体调节出发，在ED和抑郁症的治疗中均积累了丰富经验，可有效缓解患者症状，且具有价格低廉、安全性高及远期疗效好的优势[15]。
中医学将抑郁症ED归属于“郁证阳痿”范畴，认为肝气郁结、情志失调是其病机关键，肝郁贯穿于其病程始末。正如《素问·痿论》所云，“思想无穷，所愿不得，意淫于外，……发为筋痿”，应用疏肝温阳法效果甚佳[16-17]。四逆散为张仲景《伤寒论》中疏肝解郁的经典方，有疏肝理脾、透解郁热之效。疏肝温阳散由四逆散加味而成，为我院用于抑郁症ED治疗的经验方，经临床实践证实其在干预抑郁症ED方面具有较好疗效。方中以柴胡、白芍养血疏肝；
枳实行气解郁，与白芍合用又可调和气血；
配合淫羊藿、巴戟天温阳益肾，生龙骨、生牡蛎安神定志；
诸药相辅相成，共奏温阳解郁、平肝安神之功。现代药理学研究结果证明，淫羊藿、巴戟天可通过调节阴茎海绵体NO-cGMP-PDE5通路，维持大鼠阴茎勃起功能[18]；
疏肝理气法能够上调ED大鼠阴茎中NO的含量，达到增强性器官功能的作用[19]。
曲唑酮为四环类非典型抗抑郁药，具有特异性拮抗5-羟色胺再摄取的作用，用于抑郁症的疗效确切[20]。临床研究结果表明，曲唑酮治疗抑郁症，患者的性功能可以得到有效改善，对抑郁症伴发ED具有良好疗效，但长期使用、减量或停药易出现不同程度的不良反应[21-22]。本研究在曲唑酮基础上给予疏肝温阳散治疗，观察其对抑郁症ED患者的临床疗效。本研究结果显示，经疏肝温阳散联合曲唑酮治疗4周后，患者抑郁症状、勃起功能及生活质量均得到明显提升，临床总有效率较单用曲唑酮明显提高，不良反应情况明显改善，提示疏肝温阳散联合曲唑酮具有良好的增效减毒作用，可有效减轻抑郁症ED患者的临床症状，改善疾病预后，并减轻不良反应。NO-cGMP信号通路的活化与阴茎勃起功能密切相关，能够扩张阴茎血管，舒张海绵体平滑肌，参与阴茎勃起过程[23-24]。NO由一氧化氮合酶(NOS)催化合成，能够促使鸟苷三磷酸转化为cGMP，起到舒张平滑肌的作用[25]。NO-cGMP通路受到抑制后，海绵体中NO的活性显著降低，nNOS和eNOS表达减少可能是导致ED的重要原因[26-27]。本研究通过检测患者阴茎海绵体血浆中NO-cGMP通路相关因子的表达水平，发现疏肝温阳散联合曲唑酮治疗后nNOS、eNOS、NO和cGMP的含量均明显上调，表明疏肝温阳散对抑郁症ED患者NO-cGMP信号通路具有一定的调节作用，能够提高nNOS、eNOS、NO和cGMP表达水平，增强NO-cGMP通路的活化，促使患者阴茎海绵体舒张，进而修复其勃起功能，发挥对ED的治疗作用。
综上所述，疏肝温阳散用于抑郁症ED具有明确疗效，能够改善患者的抑郁症状和勃起功能，其效果较单独应用曲唑酮更佳，同时显著提高了患者的生活质量，减轻了曲唑酮治疗的不良反应，具有明显的减毒增效作用，其机制可能与激活NO-cGMP信号通路，促进阴茎海绵体舒张，改善勃起功能相关。
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