郑于剑，汪邵平，陈建雄，霍枫（南部战区总医院肝胆外科，肝移植中心，广东广州 510010）
近年来肝细胞癌（肝癌）治疗的手段和策略越来越丰富，肝癌的总体疗效有了明显的提高。在众多的治疗手段中，肝移植仍是目前治疗肝癌最有效的方法［1］。肝癌肝移植的例数也在不断增加，《中国器官移植发展报告（2020）》显示肝癌仍是肝移植的最主要适应证，肝癌肝移植占比41.5%［2］。但肝癌肝移植术后5 年复发率仍达20%～57.8%［3-6］，复发后中位生存时间仅为10.6 ～12.2 个月［7-8］。移植术后肿瘤复发已成为影响肝癌肝移植疗效的重要因素，笔者团队就肝癌肝移植术后肿瘤复发的评估和管理作深入阐述。
肝癌肝移植的受体选择标准目前仍是术前评估复发风险的重要依据。1996 年提出的米兰标准［9］是肝癌肝移植史上的一个里程碑，符合米兰标准的患者肝移植治疗的长期疗效已经得到广泛证实［10］。此外，扩大米兰标准如UCSF 标准、Up-to-seven 标准和杭州标准等，经临床验证也取得了与米兰标准类似的生存效果［3-4，11］。这些标准大多依赖于肿瘤大小、数目和血管侵犯等形态学的评估，即肿瘤负荷的评估，术前肿瘤负荷超出标准越多，术后肿瘤复发的风险就越大。近几年，随着分子靶向药物与免疫治疗的兴起，对肿瘤负荷超标准的患者，通过综合治疗将肿瘤负荷降期至标准内进行肝移植，可以获得与原本符合标准内的患者一样的复发率和生存率［12］。同时有研究表明，通过综合治疗肿瘤仍有所进展的患者肝移植术后预后更差［13］。笔者团队认为，肿瘤对术前综合治疗的反应可以体现肿瘤生物学行为，作为一种额外的复发风险评估依据，肿瘤生物学行为良好的患者，肝移植术后可能预后较好。
肿瘤大小和数目等形态学数据代表着术前的肿瘤负荷，但并一定反映肿瘤生物学行为，而血清肿瘤标志物可以提供更多肿瘤生物学行为的信息，从而更好地评估移植术后复发风险。甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）作为最重要的肝癌肿瘤标志物，移植前AFP 水平与移植后肝癌复发和总体生存率密切相关，移植前AFP 水平越高，移植后预后越差［14-16］。AFP 作为一个动态指标，术前综合治疗后AFP 明显下降或恢复至正常，往往提示肿瘤生物学行为良好，移植后预后更好［17-19］。这也是杭州标准作出的重大贡献［4］。除AFP 以外，异常凝血酶原、AFP-L3、中性粒细胞与淋巴细胞比率（lymphocyte ratio，NLR）也是有意义的肝癌血清学肿瘤标志物，也常被纳入对移植术后复发风险的评估中［20-23］。近年来，外周血循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTS）也被应用于术后肿瘤复发风险预测，国内有学者报道外周血中EpCAM +循环肿瘤细胞数目＞2 个的患者，其术后肿瘤复发风险明显增加［24］。
肿瘤的病理分级也是移植术后复发的预测因素。由于肝癌的诊断不完全依赖术前穿刺活检，许多肝癌肝移植标准和术前预后评估未纳入肿瘤病理分级。有研究在移植前利用肝穿活检排除肿瘤生物学行为最具侵袭性的患者（即Ⅲ级和Ⅳ级），发现33 例肝癌肝移植患者中有38%超出米兰标准，但5 年总生存率和无瘤生存率均为75%，因此认为肝癌肝移植术后复发与肿瘤负荷无相关性，而与肿瘤病理分级相关［25］，随后这一结论在同一研究团队的前瞻性研究中再次得到证实［26］。扩大的多伦多标准纳入了肿瘤病理分级，认为肿瘤大小和数目不是肝移植的禁忌证，而将低分化、肿瘤相关症状、大血管浸润和肝外转移作为禁忌证［27］。然而，由于取样偏差和肿瘤异质性等因素影响，术前通过肝穿活检来评估肿瘤病理分级也存在不确定性［28-29］。有研究表明，术前穿刺活检和术后组织病理对鉴定低分化肝癌的一致性较差（分别为15%和28%）［30］，而且前者的敏感性和阳性预测值均低于后者（分别为29%和35%）［31］。笔者团队认为，对于不考虑肿瘤负荷，仅仅依据术前肝穿刺活检的肿瘤病理分级来评估肝癌肝移植预后，还是存在争议的。
肝癌肝移植术后的肿瘤病理特点对复发风险的评估意义重大，肿瘤大小、分级、血管侵犯、微卫星结节等均已被证实为术后复发的危险因素［32-33］，许多学者据此建立了移植后预后评分系统。Agopian 等［21］建立了包含病理分级、血管侵犯、是否超出米兰标准、最大肿瘤直径、AFP、NLR 和总胆固醇等多因素的预后模型，对1、3、5 年复发风险进行高精度预测（C 值为0.85，95%可信区间为0.82 ～0.89）。Mehta 等［15］基于AFP、血管侵犯、最大存活肿瘤直径和存活肿瘤数目之和等因素，提出了RETREAT 评分系统，预测的准确性得到了进一步提高（C 值为0.91，95%可信区间为0.87 ～0.95），并使用UNOS 数据库进行验证［16］，证实了该评分系统对复发风险预测的准确性。笔者团队认为，移植后评分系统不仅有助于筛选肿瘤复发高危人群，还有助于术后制定监测方案和指导辅助治疗。
肝癌肝移植术后复发的时间不等，大多发生于术后2 ～3 年［34-35］。早期复发（术后1 年内）往往预后不佳［8，36］，复发时间越晚，可能提示预后相对较好［37-38］。肝癌复发可以在肝内或者肝外，也可能同时多个部位，常见的复发部位依次为肺（37.2%～55.7%）、移植肝（37.8%～47.9%）、腹腔（27.3%～37.7%）、骨（22.3%～25.5%）［7-8］。
术后肿瘤监测包括血清肿瘤标志物和影像学。血清肿瘤标志物中，AFP 易于检测且成本较低，其他肿瘤指标（DCP、AFP-L3 等）如术前明显升高，也应在术后定期检测。常规的术后影像学监测包括腹部增强CT 或MRI、胸部CT，腹部超声检查简便易行，特别是超声造影检查也有很重要的价值，对于出现碱性磷酸酶升高或骨骼部位疼痛的受者需要进行骨扫描排查转移［39］。
关于术后肿瘤监测的时间表和最佳方案，国内外移植中心尚无统一的标准，也缺乏术后监测方案能否改善预后的系统性临床研究［40］。最近在美国进行的一项全国性调查显示，大多移植中心对肝癌肝移植术后进行定期影像监测，但这种监测的频率和间隔时间有相当大的差异，只有约50%的移植中心根据移植后复发风险评分的预测来调整术后监测计划［41］。Mehta 等［16］建议使用RETEAT 评分系统来评估肝癌术后复发风险，将患者分为不同的群体，随着评分升高，制定逐步加强的监测计划。
笔者团队认为，根据对肝癌肝移植术后复发风险的评估，采取有针对性的个体化随访监测策略，有助于早期识别肿瘤复发，从而得到及时的治疗。
4.1 免疫抑制剂调整：长期服用免疫抑制剂削弱了免疫系统对肿瘤的防御作用，增加了移植术后肝癌复发的风险，免疫抑制剂的调整是移植术后肝癌复发管理最基础的环节。现有证据表明，钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）的治疗是肿瘤复发的独立危险因素［42-43］，且与CNI 的剂量直接相关［44］。以西罗莫司或依维莫司等mTOR 抑制剂为基础的免疫抑制方案，有助于降低移植术后肝癌复发的风险［45-47］，且依维莫司可能使肿瘤超标准受者获益更大［48］。大多学者建议肝癌肝移植受者应使用以mTOR 抑制剂为基础的免疫抑制方案［5，38，49］。
但也有学者认为mTOR 抑制剂的抗肿瘤效果尚不确切。Silver 试验是一项多中心3 期随机对照试验，将肝癌肝移植术后患者在非mTOR 抑制剂治疗6 周后，随机分为无mTOR 抑制剂组和加入西罗莫司组，结果仅在符合米兰标准的患者中观察到mTOR 抑制剂显著获益，且仅在术后2～4年观察到这些差异［50］。另一项关于依维莫司的研究中，纳入了192 例肝癌肝移植患者，结果表明无论是在多变量Cox 回归分析中，还是在肿瘤复发死亡的竞争风险分析中，均显示依维莫司治疗与肿瘤复发无关［51］。另外，mTOR 抑制剂的不良反应，诸如高脂血症、血细胞减少、蛋白尿、间质性肺炎、影响伤口愈合、口腔及消化道溃疡［52］，可能使受者因耐受性出现减量服用或停药，从而影响抗肿瘤疗效。
笔者团队认为，mTOR 抑制剂的确切抗肿瘤作用尚存争议，但mTOR 抑制剂无论是替代或联合CNI，均能有效减少或避免CNI 暴露，有助于降低肝癌肝移植术后肿瘤复发风险。在临床实践中还要考虑到受者的基础疾病以及对免疫抑制剂不良反应的耐受性，建议制定个体化的免疫抑制方案。
4.2 预防性辅助治疗：全身化疗对肝癌治疗并不敏感。尽管有学者提出一些化疗方案，如FOLFOX 方案，但缺乏证据支持肝移植术后辅助全身化疗能预防肿瘤复发［53］。分子靶向药物对肝切除术后肝癌复发高危人群的预防性治疗中取得了一定的进展，在肝移植术后靶向药物的辅助治疗上，有研究显示应用仑伐替尼有助于延长肝癌肝移植术后复发高危人群的无瘤生存时间［54］，但确切的临床疗效尚有待进一步大样本的研究和观察。
由于肝移植术后预防肝癌复发的策略有限，肝癌复发的管理主要聚焦在治疗上，及时有效的治疗是关键，尽可能做到根治性治疗。目前复发后的治疗手段较多，但治疗的总体预后较差，尤其是术后早期复发的患者。
5.1 手术治疗：许多研究表明，肝移植术后肝癌复发的患者，再次手术治疗与非手术治疗或无法手术治疗相比，能明显获益。Sapisochin 等［8］回顾性分析了121 例肝移植术后肝癌复发的病例，发现不能手术切除或消融是预后不良的独立预测因素（HR=4.7，95%可信区间为2.7 ～8.3）。有单中心回顾性研究纳入106 例肝细胞癌肝移植术后复发患者，结果表明接受手术治疗（23.3%）的患者生存期 （27.8 个月） 显著更长［7］。对于多次复发的患者，重复切除也能得到一定获益，这可能反映了多次复发后仍有手术切除条件的患者肿瘤生物学行为良好［35］。此外，对于肝外单发寡转移，切除区域淋巴结、肾上腺和肺部孤立性肝外转移灶也显示出良好的预后［55-57］。笔者团队也认为，对于肝移植术后可切除的复发肿瘤，手术切除是首选治疗方案。
5.2 局部治疗：大部分肝移植术后肝癌的复发或转移为多病灶，无法再次手术切除，通过局部的消融或TACE 治疗也能得到一定临床获益，但远期预后仍不满意。Zhai 等［58］对11 例肝癌肝移植术后肝内复发的患者进行消融治疗，治疗后（1 ～7 个月）仅有3 例出现肿瘤进展，但远期效果仍不乐观，2 年生存率为15.3%，平均生存时间为17.3 个月。Ko 等［59］对28 例肝移植术后复发的肝癌患者进行了TACE 治疗，在TACE 术后的前6 个月， 67.9%的患者肿瘤大小减少了25%，但92.9%的患者出现了肝内或肝外转移，远期预后较差，1、3、5 年生存率分别为47.9%、6.0%、0%，平均生存期为9 个月。
5.3 系统治疗：分子靶向药物已成为中晚期肝癌的主要治疗方法。在肝癌肝移植术后复发人群中，靶向药物也在广泛使用，但还缺乏大样本的随机临床试验来评估安全性和有效性。一项单中心回顾性研究比较了15 例接受索拉非尼治疗和24 例接受支持治疗的肝癌肝移植术后复发患者，前者无复发生存率显著改善（21.3 个月比11.8 个月，P=0.0 009）［60］。Mancuso 等［61］在荟萃分析中证明，肝移植后接受索拉非尼治疗的复发患者的1 年总生存率为63%。笔者团队认为，靶向药物可以使部分肝癌肝移植术后复发患者获益，但总体临床疗效还有待进一步观察，包括移植后服用靶向药物是否增加不良反应，造成停药率增加而影响疗效等，均有待进一步证实。
免疫治疗在肝癌的治疗中也取得了令人欣喜的效果，但在肝移植术后使用的安全性仍然是难以回避的问题。在实体器官移植受者中，使用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）可能会增加排斥反应和移植物丢失的风险，甚至死亡［62-65］。目前，已经有在肝、肾、心脏和角膜移植后肝癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中使用PD-1/PD-L1 的病例报道，排斥反应发生率为25%～54%，大多在免疫治疗开始后的8 ～19 d内发生，部分出现了不可逆的肝功能损害和死亡［64-69］。梅奥诊所的一项回顾性研究报道了PD-1抑制剂应用于7 例肝移植术后肿瘤复发患者安全性和有效性的初步结果，其中3 例早期停止了治疗（2 例因为移植物排斥反应，1 例因为与治疗无关的多器官衰竭），4 例治疗进展顺利，无排斥反应发生，该研究还提示移植肝PD-1 表达阳性可能预示排斥反应，而缺乏PD-1 阳性淋巴细胞的患者发生排斥反应的风险较低［70］。笔者团队认为，考虑到已有的研究强调了免疫治疗下存在移植物丢失的风险，并且尚无确切的数据可以预测和识别哪些患者存在移植物排斥反应和丢失的高风险，免疫治疗在肝癌肝移植术后复发的患者中应谨慎使用。
肝癌肝移植术后复发的评估和管理是一项任重道远的工作，既往虽然取得了一定的进展，但在许多方面还亟待改进，也是器官移植医师今后长期研究的重点。在肝移植前和肝移植后进行详细精准的肿瘤复发风险评估，个体化的制定受者术后随访监测策略和积极的预防措施，早期发现肝癌复发并实施及时有效的治疗，有助于提高肝癌肝移植的临床疗效并改善长期预后。
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