孙建宇，郭 华，张云云，崔小川
（南京医科大学附属无锡人民医院全科医学科，江苏 214023）
血管生成性T淋巴细胞（angiogenic T cells，Tang）是HUR等[1]发现的T淋巴细胞亚群，其主要表面标志物包括CD3、CD31和CRCX4。Tang细胞通过分泌高水平成血管性细胞因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、白介素-8（IL-8）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和粒细胞刺激因子（GSF），促进血管新生和血管内皮修复[2]。目前已知年龄、血脂异常、糖尿病及体力活动减少等是动脉粥样硬化常见的危险因素。本文通过文献复习，拟从危险因素角度对Tang细胞与动脉粥样硬化的关系进行综述。
1.1 血管生成性T淋巴细胞表型 Tang细胞表面标志物包括CD3、CD31和CXCR4，通常标记为CD3+CD31+T淋巴细胞。其中CD3是T淋巴细胞的共同标记，CD31又称为血小板-内皮细胞粘附分子1（platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1/CD31）[3]，既是粘合剂也是信号蛋白。CXCR4是稳态趋化因子基质细胞衍生因子-1a（stromal cell derived factor-1，SDF-1a）的特异性受体[4]，属于具有7次跨膜结构的G蛋白偶联受体家族，SDF-1包含6种选择性剪接亚型，其中SDF-1a表达量最多，稳态趋化因子控制各种细胞的稳态迁移和归巢。
1.2 血管生成性T淋巴细胞功能 Tang细胞主要通过诱导缺血组织新生血管形成和激活损伤血管再内皮化来维持血管平衡。HUR等[1]将基质胶与SDF-la混合物注入正常BALB/C小鼠皮下组织，发现迁移至皮下组织的单核细胞随着新生血管样结构的增加而增多，免疫组化染色显示Tang细胞包绕新生血管，同时发现Tang细胞能促进后肢缺血裸鼠模型的新血管形成，血流灌注明显增加，毛细血管密度上升，后肢坏死率明显下降，证明Tang细胞参与新生血管形成。损伤血管内皮修复或新生血管形成需要依赖血管内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）[5]，在生理或病理因素刺激下EPCs从骨髓动员到外周血并分化为成熟内皮细胞。HUR等[1]发现Tang细胞在人外周血单个核细胞培养中构成EPCs集落的中心，而去除Tang细胞后EPCs集落数极大减少，说明Tang细胞是早期EPCs集落形成和分化所必需的。HUR等[1]及KUSHNER等[2]的研究均发现CD3+CD31+T细胞较CD3+CD31-T细胞释放更多的促血管生成因子，如VEGF、IL-8、MMP-9和GSF，而这些细胞因子在内源性内皮修复中起着重要作用。
动脉粥样硬化传统危险因素包括年龄、性别、血脂异常、高血压、糖尿病和糖耐量异常、吸烟、遗传因素及阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS），还包括体力活动减少、高热量饮食、A型性格等非传统因素[6]。CALIGIURI等[7]及WEIL等[8]发现腹主动脉瘤和冠心病患者循环中Tang细胞数量与动脉粥样硬化面积成反比。有研究显示，Tang细胞与年龄、血脂异常、糖尿病及体力活动减少等动脉粥样硬化危险因素高度相关[9-14]。
2.1 年龄 细胞衰老及细胞功能衰退对动脉粥样硬化发展的不同阶段有贡献[15]。KUSHNER等[9]选取健康、久坐男性36例，其中青年（25±5岁）、中年（46±6岁）、老年（64±2岁）各12例，用磁珠法从外周血分选出Tang细胞，老年组Tang细胞占CD3+细胞24%，明显低于中年组38%和青年组40%（P＜0.01），中年和老年男性Tang细胞向SDF-lα的迁移明显减弱；
在培养基中加入促凋亡星形孢子素后，Tang细胞中Caspase-3浓度明显升高，且中老年男性Tang细胞中Caspase-3浓度较年轻男性高35%（P＜0.05），端粒长度进行性下降（青年为10 706±06 bp，中年为10 179±79 bp，老年为9 324±192 bp）。SAJIB等[16]研究表明，端粒长度与CXCR4/SDF-1表达呈正相关，随着端粒长度逐渐缩短，CXCR4/SDF-1表达逐渐下降。端粒长度缩短导致Tang细胞CXCR4（SDF-1渐受体）表达减少，限制Tang细胞对SDF-1限的趋化反应，向血管损伤部位迁移减少，血管生成潜能降低，心血管风险增大。
2.2 血脂异常 高水平低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）是动脉粥样硬化的独立危险因素[17]。CALIGIURI等[12]敲除载脂蛋白E基因建立apoE-KO小鼠动脉粥样硬化模型，发现血栓组较无血栓组CD31+T淋巴细胞占淋巴细胞的比例显著减少[（72.3±1.5）%vs（84.1±1.2）%，P＜0.0001]。他们还将apoE-KO小鼠和C57BL/6小鼠的脾细胞悬液放入含有微修饰低密度脂蛋白脾细胞悬液的培养基中培养5天，发现来自apoE-KO小鼠的CD31-脾T淋巴细胞的增殖比例是C57BL/6小鼠的两倍，CD31+脾T淋巴细胞数则明显较少。这些实验结果表明低密度脂蛋白可抑制Tang细胞增殖，阻碍血管修复，促进动脉粥样硬化的发展，但具体分子机制尚不清楚。
2.3 糖尿病 POZNYAK等[18]报道1型和2型糖尿病均可诱导动脉粥样硬化的发生，加速其进展，伴随疾病发展的血糖水平升高、血脂异常和其他代谢变化与动脉粥样硬化的形成及发展密切相关。研究证实，糖尿病患者的二肽酰肽酶-4（DPP-4）水平明显升高，且SDF-1易被DPP-4分解[19-20]。Tang细胞表面表达CXCR4，后者是SDF-1的受体，SDF-1控制Tang细胞的迁移和归巢。以2型糖尿病患者为研究对象，经DPP-4抑制剂利纳格利丁治疗26周后，患者SDF-1水平明显升高，Tang细胞有升高趋势[13]。推测糖尿病患者因升高的DPP-4过度分解SDF-1，阻碍Tang细胞趋化，使其循环数量下降，延缓血管修复与新生，这可能是糖尿病易发生动脉粥样硬化的机制之一。
2.4 体力活动 适当运动能有效降低动脉粥样硬化风险[21]，其中可能涉及多重机制。O’CARROLL等[14]招募12名受试者，在70%吸氧峰值和6×20秒的循环能量计上完成45分钟的冲刺间隔运动及持续运动测试，发现在运动2 h后Tang细胞升高，SDF-1及CXCR4的表达也增加，24 h后恢复正常。KUSHNER等[9]及ROSS等[10]的研究也证实运动可增加Tang细胞表面CXCR4表达，对SDF-1的趋化作用更敏感，这可能是适当运动可降低动脉粥样硬化风险，对心血管系统具有保护作用的机制之一。
睡眠呼吸暂停低通气综合征是动脉粥样硬化的独立危险因素[22]，慢性间歇性缺氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）促进患者血管内皮损伤，进而导致动脉粥样硬化的发生。
3.1 端粒 由于CIH引起活性氧水平增加，DNA修复破坏，慢性炎症和生物钟紊乱导致DNA损伤增加，引起端粒缩短[23]。端粒缩短可导致Tang细胞表面CXCR4表达减少[9]，SDF-1趋化反应受限。
3.2 半胱氨酸蛋白酶-3 Caspase-3是细胞凋亡过程最主要的终末剪切酶，CIH导致细胞内Caspase-3表达水平升高[24-26]，促进细胞凋亡。在CIH处理的大鼠肺泡上皮细胞[24]、主动脉内皮细胞[25]及心肌细胞[26]中，凋亡率和Caspase-3蛋白水平显著升高，而Tang细胞具有凋亡易感性[9]。推测间歇性缺氧可促进Tang细胞凋亡，循环数量减少。
3.3 血脂异常及糖尿病 CIH引起交感神经激活、全身炎症、氧化应激负荷和激素系统变化，导致脂肪堆积和肥胖，并降低机体对胰岛素的敏感性，增加血脂异常及糖尿病风险[27]。如前所述，糖尿病患者因升高的DPP-4过度分解SDF-1，Tang细胞趋化能力降低，同时高血脂亦可明显阻碍Tang细胞的增殖。推测CIH造成Tang细胞循环数量下降及趋化能力降低，可能是导致动脉粥样硬化的机制之一。
血管生成性T淋巴细胞在维持血管平衡中起到重要作用，它在循环中数量的减少及趋化能力的减弱会直接影响血管损伤后的修复。目前研究表明，年龄、糖尿病及体力活动减少均能造成循环Tang细胞数量下降及趋化能力降低，从而促进动脉粥样硬化的发展，增加心脑血管疾病的风险，这些改变主要通过影响SDF-1及CXCR4的表达来实现。也有研究发现血脂异常导致的循环Tang细胞数量的下降主要是由于升高的低密度脂蛋白抑制Tang细胞的增殖，但其发生机制有待明确。睡眠呼吸暂停低通气综合征是动脉粥样硬化的独立危险因素，慢性间歇性缺氧引起的细胞端粒长度缩短、Caspase-3水平升高以及机体血脂、血糖异常均可能使循环Tang细胞数量及趋化能力发生变化，值得进一步探索。
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