王立鼎 唐晓磊 秦嫚
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，多见于女性，发病高峰期为15 至40 岁。SLE 的临床表现复杂，可对皮肤、关节、肾脏和中枢神经系统造成损害肾脏损伤最为严重，若不及时治疗会导致肾衰竭，增加患者病死风险［1］。因此，寻找肾损害预测指标对SLE 肾损害的早期诊断及判断患者病情活动度意义重大。SLE 的特点是存在多种自身抗体，自身抗体直接或通过免疫复合物形成介导不同器官的炎症和损伤，与疾病进展、活动性和临床表现密切相关。有研究表明，抗核糖体P 蛋白（anti-ribonucleoproteinantibody，anti-P）可导致肾小球基底膜破坏，与肾功能损伤密切相关［2］。抗双链DNA 抗体（anti-doublestrain DNAantibody，Antids-DNA）、抗核小体抗体（anti-nucleosome antibody，ANuA）与SLE 疾病活动度密切相关，参与疾病的发生与发展。鉴于上述指标与SLE 肾功能损害及疾病进展的关系，提示它们可应用于SLE 伴肾损害患者的早期诊断［3］。因此，本研究将ANuA、Anti-ds-DNA、anti-P 和Anti-sm 联合检测，旨在探究其在SLE 伴肾损害患者中的诊断价值。
1.1 研究对象
选取2019年1月至2022年4月黄山市人民医院收治的SLE 患者163 例为研究对象，根据患者是否合并肾损害分为SLE 组（n=55）与SLE 伴肾损害组（n=108）。纳入标准：①符合《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》［4］中SLE 的诊断标准并确诊；
②肾损害诊断标准［5］：持续性蛋白尿（＞0.5 g/d 或＞+），出现血尿或管型尿；
③患者知情并签署同意书。排除标准：①合并类风湿性关节炎等其他免疫系统疾病；
②患有神经系统疾病，如意识障碍、帕金森等，无法配合研究；
③近一个月内服用过免疫抑制药物或糖皮质激素；
④肝功能障碍。SLE组男19 例，女36 例；
年龄17～80 岁，平均年龄（49.93±14.73）岁。SLE 伴肾损害组男32 例，女76例；
年龄19～86 岁，平均年龄（50.89±14.12）岁。两组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经黄山市人民医院医学伦理会审批并通过（伦理批号：2022-C-012）。
1.2 抗体检查方法
于研究对象入院次日清晨采集空腹肘正中静脉血5 mL，注入不含抗凝剂的分离胶试管中混匀后于室温静置30 min，3 000 r/min 离心10 min（离心半径10cm），保存于4℃冰箱中待测。Anti-sm 采用欧蒙印迹法进行检测，ANuA 采用ELISA 法检测，Anti-P 采用欧蒙印记法进行检测，Anti-ds-DNA 采用间接免疫荧光法（IIF）检测，试剂盒由德国欧蒙医学诊断实验有限公司提供，严格按试剂盒进行操作。
1.3 统计学方法
采用SPSS Statistics 21 统计学软件进行分析。计量资料以（）表示，采用t检验；
计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。采用多因素Logistic 回归分析SLE 伴肾损害的独立影响因素，ROC曲线分析各指标诊断价值，曲线下面积值（AUC）的比较采用非参数检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。
2.1 两组4 种抗体单一及联合检测阳性率比较
SLE 组Anti-ds-DNA、Anti-sm 抗体单一及联合检测阳性率均高于SLE 伴肾损害组，差异均具有统计学意义（χ2=18.360、10.513、8.010，P＜0.05）；
SLE 组ANuA、anti-P 检测阳性率均低于SLE 伴肾损害组，差异均有统计学意义（χ2=7.094、4.281，P＜0.05）。见表1。
表1 两组4 种抗体单一及联合检测阳性率比较［n（%）］Table 1 Comparison of the positive rates of single and combined detection of the four antibodies in the two groups［n（%）］
2.2 SLE 伴肾损害的多因素Logistic 回归分析
多因素Logistic 回归分析显示，ANuA（β=2.284，OR=9.816）、Anti-ds-DNA（β=0.749，OR=2.115）、anti-P（β=1.386，OR=3.999）和Anti-sm（β=0.475，OR=1.608）是SLE 伴肾损害的独立影响因素（P＜0.05）。见表2。
表2 SLE 伴肾损害的多因素Logistic 回归分析Table 2 Multivariate Logistic Regression Analysis of SLE with Kidney Damage
2.3 四种抗体单一及联合检测对SLE 伴肾损害患者的诊断价值
ROC 曲线显示，ANuA、Anti-ds-DNA、anti-P 和Anti-sm 四者联合检测时，预测SLE 伴肾损害的AUC 为0.911，敏感性、特异性分别为89.0%、92.6%，优于单一检测（P＜0.05）。见表3、图1。
图1 ROC 曲线Figure 1 ROC curves
表3 四种抗体单一及联合检测对SLE 伴肾损害患者的诊断价值Table 3 Diagnostic value of single and combined detection of four antibodies in patients with SLE with renal impairment
既往研究表明［6］，约50% 的SLE 患者出现肾损害，组织病理学研究证实100% 的SLE 患者出现不同程度的肾脏病理改变。目前，临床可通过尿液中蛋白质增多、血尿酸水平升高及血红蛋白和补体水平降低等指标的变化反映SLE 肾损害程度［7］。
免疫复合物被广泛认为在SLE 伴肾损害进展中起重要作用。SLE 患者血清中产生ANuA 等多种自身抗体，是SLE 患者免疫系统紊乱的表现。然而，ANuA 还存在于一些结缔组织疾病患者的血清中［8］。因此，缺乏特异性的ANuA 检测可作为SLE 伴肾损害诊断的筛查工具，但不能作为最终诊断指标。文献报道［9］，SLE 患者血清中存在anti-SM、AnuA、anti-SSA、anti-dsDNA 等自身抗体，其中anti-SM 和anti-dsDNA 在SLE 中伴肾损害具有较高的特异性，但也存在灵敏度低等不足之处。因此，本研究将ANuA、Anti-ds-DNA、anti-P 和Anti-sm 抗体4 种抗体联合检测，以提高SLE 伴肾损害诊断的敏感性和特异性，减少误诊漏诊的发生。本研究结果显示，SLE 组Anti-ds-DNA、Anti-sm 抗体单一及联合检测阳性率均高于SLE 伴肾损害组，SLE 组ANuA、anti-P 检测阳性率均低于SLE 伴肾损害组。ROC 曲线显示，Anti-ds-DNA 的AUC 仅次于四者联合检测。这可能是由于antidsDNA 的反应点位于DNA 脱氧核糖磷酸框架上，可有效结合肾小球基底膜微血管结构上的原位DNA 分子，形成抗原抗体复合物，通过补体活化途径激活炎症系统，导致肾组织损伤，进而诱导肾小球免疫负荷物不断沉积并致使肾功能不断受损［10］。此外，anti-dsDNA 还可进入肾小球膜细胞，引起肾小球细胞增殖，促进细胞融合和蛋白尿形成，不断损害肾功能。近年来，随着医学研究的深入了解到DNA 不是导致狼疮性肾炎的唯一抗原，通过其他细胞内蛋白（如核糖体P 蛋白）或通过抗层粘连蛋白抗体与肾小球系膜内层粘连蛋白的直接结合也可能导致肾组织在肾损伤中。国内研究表明［11］，anti-dsDNA 水平与临床表现、疾病严重程度和疾病活动度之间存在相关性，表明在评估患者状况和预后方面具有潜在作用。肾损害通常发生在疾病的活动期，而anti-dsDNA 不仅发挥重要的致病作用，还是LN 的危险因素［12］。Wang 等［13］报道进一步表明anti-P 与LN 的发生密切相关，也可能与LN 的病理类型有一定的相关性。anti-SM也是SLE 疾病活动的主要指标，既往研究表明［14］，与无anti-SM 的SLE 患者相比，anti-SM 阳性的SLE患者肾损害的发生率更高，尤其是anti-dsDNA也呈阳性的患者。Yuan 等［15］在一项回顾性研究中发现，重度LN 患者的anti-SM 阳性率显着增加，表明anti-SM 与LN 及其病理病变有关，并且较高的anti-SM 阳性率Sm 抗体滴度与更严重的病理损伤相关。本研究结果显示，Anti-P、anti-Sm、anti-dsDNA 和ANuA 对SLE 伴肾损害的诊断具有相当的特异性和敏感性，4 种抗体联合检测后，诊断SLE 伴肾损害的敏感性和准确性得到显著提高，这与王琦等［16］的研究部分相符。这说明入院时检测外周血Anti-P、anti-Sm、anti-dsDNA 和ANuA对预测SLE 患者是否伴有肾损害有一定价值。
综上，ANuA、Anti-ds-DNA、anti-P 和Anti-sm都与SLE 伴肾损害有关，联合检测ANuA、Anti-ds-DNA、anti-P 和Anti-sm 对于提高SLE 伴肾损害的诊断准确性具有重要价值。
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