张晓摩 袁存存 胡春燕
(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 上海 200031)
透明细胞肾细胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)是原发和转移性肾肿瘤中最常见的组织学类型[1-2]。据报道[3-4]，超过40%的ccRCC患者就诊时已有不同程度的扩散和转移，最常见的转移部位为肺、肝、骨、脑和肾上腺，少见转移至乳腺、胰腺、胆囊等脏器，但转移至鼻腔鼻窦部位实属罕见。虽然形态学和免疫表型上与原发肾脏ccRCC有较多相似性，但仍需要与原发于鼻腔鼻窦部位具有透明细胞形态特点的肿瘤相鉴别。本文回顾分析2010～2020年间本院收治的7例鼻腔鼻窦转移性ccRCC患者的临床病理特征、诊断与鉴别诊断，旨在提高对该病的认识。
1.1 资料 收集我院2010年1月～2020年1月经病理科确诊的7例鼻腔鼻窦转移性ccRCC患者的临床及病理资料。临床病史和信息(包括性别、年龄、临床表现和病史)以及影像学资料来自门急诊就诊提交的信息和(或)电子病历系统记录。患者的随访资料通过电话咨询获取。
1.2 方法 标本均经10%甲醛(中性福尔马林)固定，脱水，石蜡包埋，切片，常规苏木精-伊红(HE)染色。免疫组织化学(简称免疫组化)采用罗氏BenchMark Ultra全自动染色机。所有一抗包括广谱细胞角蛋白(cytokeratin pan，Ckpan)、波形蛋白(Vimentin)、碳酸酐酶-9(carbonic anhydrase-9，CA-9)、CD10、上皮膜 抗原(epithelial membrane antigen，EMA)、PAX-8、细 胞角蛋白7 (CK7)、P63、P53、HMB-45、平滑肌肌 动蛋白(smooth muscle actin，SMA)、S-100、CD117、 突触素(synaptophysin，Syn)、嗜铬粒蛋白A(chromogranin A，CGA)均购自上海基因公司或福州迈新公司。
1.3 随访 电话及门诊复查随访患者的术后生存状态及治疗情况。随访起始日期为患者转移灶手术当日，截止日期为患者死亡或者最后随访日期。
2.1 临床特征 7例患者中，男性6例、女性1例，平均年龄为(59.86±7.22)岁(48～69岁)。临床主要以鼻出血、鼻塞为首发症状，可伴有头痛、视力下降。鼻内镜示鼻腔淡红色新生物(图1A)。CT和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)显示双侧鼻腔鼻窦肿块，伴不同程度侵犯周围邻近组织，呈破坏性生长(图1B、C)。经病理科追问病史，患者均有肾脏原发RCC病史，其中5例起源于左肾，2例起源于右肾，来我院就诊时，多转移至右侧鼻腔鼻窦；
4例患者除鼻腔鼻窦受累及外，还伴发不同程度肺、颅内和骨转移。详细临床资料见表1。
表1 7例鼻腔鼻窦转移性透明细胞肾细胞癌患者的临床资料
图1 鼻内镜及影像学检查图片 A.鼻内镜显示中鼻道淡红色肿块 B. CT示肿瘤累及双侧鼻腔、蝶窦、右侧筛窦、眼眶及海绵窦 C. MRI示双侧后组筛窦、蝶窦、蝶骨体、枕骨斜坡、鼻咽顶广泛不均匀软组织肿块占位，侵犯双侧后鼻孔、右上颌窦后壁、右翼腭窝、翼板、眶内侧壁、枕骨基底部、双侧海绵窦区。
2.2 病理检查 7例患者切除标本均送病理。大体观察：送检物均为灰白灰红破碎组织，直径0.2～5.0 cm， 质软。光学显微镜观察：肿瘤排列呈巢状、乳头状及腺泡状(图2A～C)，间质富于血窦，伴出血(图2D)；
细胞中等大小，胞质丰富、透明，部分胞质嗜酸，核圆形或不规则，可见核仁，核分裂象罕见。参考2016版WHO/ISUP肿瘤细胞核分级，2级核5例，1级和3级核各1例(图2E、F)。
图2 HE染色 A. 肿瘤位于鼻腔黏膜下，巢团状排列(×40)；
B. 肿瘤呈乳头状生长(×100)；
C. 肿瘤排列呈腺泡状，周围见血窦(×200)；
D. 间质血管丰富，伴出血(×100)；
E. 肿瘤细胞胞质嗜酸，核仁明显，WHO/ISUP核分级3级(×200)；
F. 肿瘤细胞胞质透明，界限清晰，未见核仁，WHO/ISUP核分级1级(×400)。
2.3 免疫表型 免疫组化结果显示，Ckpan、CA-9、Vimentin、PAX-8均呈阳性(图3A～C)，6例CD10 (图3D)和EMA阳性，2例S-100阳性(图3E)，Ki-67增殖指数为5%～15%；
CK7(图3F)、P63、P53、 SMA、HMB45、CD117、Syn、CGA均呈阴性。
图3 免疫组化染色 A. 肿瘤细胞CA-9胞质弥漫性强阳性(×200)；
B. 肿瘤细胞表达Vimentin(×200)；
C. 肿瘤细胞PAX-8核阳性(×200)；
D. 肿瘤细胞CD10膜阳性(×200)；
E. S-100胞膜、胞质均弥漫性强阳性(×200)；
F. CK7阴性(×200)。
2.4 治疗及随访 病例3和病例7行活检术后分别施以放射治疗(简称放疗)和化学治疗(简称化疗)，余5例均行手术切除，其中2例术后辅助放疗。随访截止2021年2月，6例死亡，1例失访，其中5例患者因鼻出血死亡，1例因肾癌复发死亡；
6例患者的中位生存期为2年 ( 1～6年)。
鼻腔鼻窦转移性肿瘤非常少见，其中ccRCC占比较高[5]。我科10年间仅收治7例患者，主要以鼻出血和鼻塞为首发症状，好发于老年男性，平均发病年龄为(59.86±7.22)岁，这与文献[1]报道一致。光学显微镜下形态多样，常呈巢状、腺泡状或乳头状结构；
肿瘤细胞中等大小，胞质丰富、透明，部分胞质嗜酸性，核圆形或不规则，可见核仁，核分裂象罕见。根据2016年WHO/ISUP核分级系统，本文报道的7例患者中以低级别(2级)为主，表明即使核分级较低亦有转移的风险。此外，肿瘤间质富于血窦，伴大片出血。根据文献[6]报道，转移性ccRCC与原发性ccRCC的免疫标志物表达无差异。本文总结的7例患者中，肾细胞癌标志Ckpan、PAX-8、CA-9、Vimentin均呈阳性，6例表达EMA和CD10，2例表达S-100，余免疫组化标志CK7、P63、P53、HMB-45、SMA、CD117、Syn、CGA均呈阴性，与文献相符。
鼻腔鼻窦原发或转移性肿瘤中有较多具有透明细胞特点，需要进行鉴别诊断。首先需与鼻腔鼻窦原发性肿瘤鉴别。①鼻腔鼻窦非肠型腺癌，特殊亚型肾细胞样腺癌，两者在镜下形态较一致，均呈巢状、腺泡状，细胞胞质透亮，且均表达CA-9，但肾细胞样腺癌表达CK7而不表达CD10和PAX-8[7-8]。
②涎腺型透明细胞癌，常发生于小涎腺，肿瘤细胞排列呈片状、巢状或条索状，胞质透明，核异型性小，分裂象罕见。肿瘤表达广谱Ckpan及鳞状上皮标志物如CK5/6、P63、P40，而肾细胞癌相关标记均不表达。分子生物学上具有独特EWSR1-ATF1基因融合[9]。③透明细胞型黏液表皮样癌，肿瘤由黏液细胞、表皮样细胞和中间型细胞构成，其中中间型细胞可发生透明变，具有CRTC1‐MAML2或CRTC3‐MAML2融合基因，且免疫组化不表达肾细胞癌相关标志。④鳞状细胞癌，当细胞富含糖原时胞质透亮，但鳞状细胞标志P63、P40呈弥漫阳性，且高分化时可见角化珠和细胞间桥，不表达肾细胞癌相关标志。⑤恶性黑色素瘤，肿瘤细胞形态可多样，当肿瘤细胞胞质透亮且无色素沉着时需要鉴别。黑色素瘤细胞表达HMB45、MelanA、Y染色体性别决定区-盒转录因子-10 (sex-determing region of Y chromosome，SRY-box transcription factor-10，SOX-10)、小眼畸形相关转录因子(microphthalmia associated transcription factor，MITF)等标志，不表达上皮标志。⑥腺泡状软组织肉瘤，肿瘤排列呈腺泡状、器官样结构，细胞较大，呈多角形，胞质颗粒状或透明，核泡状，核仁明显。免疫组化转录因子E3 (thanscription factor 3， TFE3)核阳性，成肌分化抗原1 (myogentic differentiation antigen 1，MyoD1)胞质阳性，并且具有TFE3-ASPSCR1的融合基因，可与之鉴别[10]。其次与鼻腔鼻窦转移性肿瘤鉴别。①转移性肺癌，鳞状细胞癌和腺癌均可伴有透明细胞变，但免疫组化P63、P40 或甲状腺转录因子-1 (thyroid transcription factor -1，TTF-1)阳性，而鼻腔鼻窦ccRCC阴性，结合胸部CT和腹部B超等检查可明确诊断。②转移性甲状腺乳头状癌透明细胞亚型，肿瘤细胞胞质透明、胞膜明显，但有乳头状癌核的特征，如毛玻璃核、核沟、核内包涵体，表达TTF-1和甲状腺球蛋白(TG)。③转移性肝细胞癌，一般有丙型肝炎及肝癌病史，肿瘤细胞排列呈管状、乳头状及实体状，超过一半的肿瘤细胞因胞内大量糖原和脂质蓄积，HE染色呈透明胞质形态，肿瘤表达肝细胞标志如肝细胞石蜡抗原(HepPar1)、精氨酸酶-1 (arginase-1)[11-12]， 不表达肾细胞癌相关标志。④转移性透明细胞肉瘤,肿瘤呈巢状、束状或泡状排列，间质可见网织纤维分隔，瘤细胞嗜酸性透明变，细胞核空泡状，核仁明显，核分裂象少见，肿瘤细胞表达黑色素瘤相关标志如S-100、HMB-45、MelanA、SOX-10、MITF。
鼻腔鼻窦转移性ccRCC患者整体预后较差，该肿瘤对放、化疗均不敏感，虽然目前靶向药物可以有效改善预后，但手术切除及对症处理仍是综合治疗的重要手段[13-14]。本文报道的7例患者均行手术治疗，4例术后辅以不同程度的放化疗，效果均不佳。5例患者在1～6年内因鼻出血死亡，1例因肾癌复发死亡，中位存活期为2年，这与文献[4]报道基本一致。
此外亦有文献[15]报道利用影像学评估转移灶出血的可能性，在术前进行血管栓塞，不仅可以有效防止术中出血危及生命，还能有效缩短手术时间，便于完整切除肿块，可以减轻患者痛苦，改善预后。
综上所述，对于既往诊断为ccRCC的患者，建议进行长期随访，一旦发现鼻出血、鼻塞或面部疼痛应提高警惕。对于临床医师而言，接诊鼻出血或鼻塞的中老年男性患者，应详细了解既往史，尤其是肿瘤史，并在术前及时开展影像学的出血评估与血管栓塞，避免发生致死性鼻出血的可能。
猜你喜欢泡状胞质转移性SPECT/CT显像用于诊断转移性骨肿瘤的临床价值医学概论(2022年3期)2022-04-24缺氧对肝泡状棘球蚴原头节血管内皮生长因子和CD34表达的影响研究中国全科医学(2017年14期)2017-05-24Vav1在胃癌中的表达及其与预后的相关性天津医药(2016年9期)2016-10-20耐奥沙利铂人胃癌SGC-7901细胞具有高侵袭转移性及上皮间质转化特征中国组织化学与细胞化学杂志(2016年4期)2016-02-27腺泡状软组织肉瘤的病理诊断现代医药卫生(2016年2期)2016-02-21肝泡状棘球蚴病边缘区域 MR 弥散加权成像与组织病理对照研究新疆医科大学学报(2015年10期)2015-12-26多层螺旋 CT 及血管成像对肝泡状棘球蚴血管受侵的诊断价值新疆医科大学学报(2015年10期)2015-12-26survivin胞内定位表达在胸部肿瘤鉴别诊断中的意义中国老年学杂志(2015年16期)2015-03-05非远处转移性高危分化型甲状腺癌的低剂量碘-131治疗中国医学科学院学报(2015年5期)2015-03-01多细胞系胞质分裂阻滞微核细胞组学试验法的建立与应用癌变·畸变·突变(2015年4期)2015-02-27