徐 敏,龙怀聪，2△
(1．电子科技大学医学院，四川 成都 611731；
2.四川省医学科学院·四川省人民医院老年重症监护室,四川 成都 610072)
社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)指在医院外罹患的肺实质(含肺泡壁，即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染在入院后于潜伏期内发病的肺炎[1]。CAP的发病率随着年龄的增加而增加，合并慢性疾病、环境污染、病原菌耐药性增加和病原体变迁等因素也使得CAP的发病率逐年上升，成为全球第六大致死病因。因不同层次的医院对病原学标本获取的质量及途径不同，因而病原菌检出阳性率不同，且许多医院存在抗生素使用不合理的现象，从而致使抗生素耐药率和患者经济负担增加。本文就CAP在病原学、治疗、新药研发及辅助治疗等方面的问题进行综述，从而加强基层医生对CAP研究进展的掌握，提高临床医生对CAP的进一步重视。
CAP作为一种常见病、多发病，对于是否需要明确病原学诊断，目前一直存在争议。有专家指出，对于轻症CAP患者可不必常规行病原学检查[1]。然而病原学诊断，可以指导治疗，减轻不良反应及患者的经济负担，并对降低滥用抗生素导致的耐药率具有重要意义。但目前CAP的临床诊断多数是在基层医疗单位进行的，病原学诊断技术应该适合基层医疗单位的实际条件。然而，目前仍没有相关病原学检测技术能够适用于基层医院，因此，病原学的诊断极具挑战，对于病原学的诊断困难，目前考虑与以下相关问题有关。
1.1 疫情前后病原谱变迁的问题CAP致病原的组成在不同国家、地区之间存在着明显的差异，且随时间的推移和新冠疫情的发生，病原谱也随之发生变迁。新冠肺炎发生前，CAP的主要病原菌以肺炎链球菌为主。在印度的一项系统评价中，肺炎链球菌是CAP的主要病原体，约占19%，肺炎支原体占15.5%，肺炎克雷伯菌占10.5%，军团菌占7.3%[2]。而在我国的一项研究中表明，非典型病原体呈上升趋势，肺炎支原体感染成为成人CAP最常见的致病原[3]。新冠疫情后，病原谱的变化以病毒变化为主，据中国疾控中心2020年的流调数据显示，疫情之后甲流和乙流几乎消失，这可能与目前我国采取的新冠疫情防控措施有一定的关系[4]。2021年我国疾控中心通过口咽拭子、鼻咽拭子、痰和支气管肺泡灌洗液四种样品中病原学的分布进行了一项流行病学的调查，分析了CAP的病原学趋势[5]。研究结果表明，病原体以病毒为主，其中以单病毒感染为首，多病毒感染次之，其他是一些常见的病原体，如肺炎链球菌、肺炎支原体等。国际与国内流感的变化趋势基本相同，据2020年瑞士的相关流调研究显示，新冠病毒和社区获得性呼吸道病毒共同感染率为1.8%[6]。
可见无论是国内还是国外，CAP的病原谱因新冠疫情的发生较前有变化，但仍以肺炎链球菌和非典型病原体为CAP的主要致病菌。通过国内外的研究显示，在致病原的构成方面，混合感染正在日益增加，因此临床医生应该更多的关注混合感染的问题。
1.2 病原学的诊断现状及进展
1.2.1典型病原体及非典型病原体感染的病原学检测及现状 尽管病原学的诊断极其具有参考价值，但实际临床中仍有接近一半的肺炎患者不能确定相关的病原体[7]。临床传统病原学的检测技术以细菌培养和鉴定、血清学抗原及抗体检查以及分子生物学检查为主，因传统的检测技术存在一定局限性，如受标本质量的影响从而影响培养的准确性、培养的速度、低阳性率等问题，因此新的检测技术亟需研发和引入。随着分子生物学技术的快速发展，基于分子遗传水平的宏基因二代测序(mNGS)技术已引入临床。与传统技术相比，mNGS具有无偏移性、广覆盖、高效率、阴性预测价值高等优势，并且对混合感染、罕见病原体的鉴定具有巨大优势。但该检测技术仍有许多问题需要解决，比如研究方法的规范化和标准化、良好的质控管理、结果分析与判读的标准等[8]。因此，应谨慎对待新技术的引入，最重要的还是应该结合流行病学和临床表现等综合分析mNGS报告，使其更好的服务于临床。
近年来代谢组学的应用逐渐扩大，在不同病原体感染中代谢组学有不同的应用。最近一项研究报道显示，在细菌性肺炎中，肺炎链球菌病例的尿液样本中，肾上腺类固醇的前体(18-羟基皮质醇浓度)相对增加，而肾上腺类固醇对机体有较大的破坏作用，诱发炎症因子的释放，因此有研究应用皮质醇血浆水平作为CAP预后指标[9]；
研究显示不饱和脂肪酸的生物合成代谢途径与肺炎克雷伯菌肺部感染有关[10]，通过对存活组的小鼠代谢产物与死亡组代谢产物进行对比，发现不饱和脂肪酸的生物合成如缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸可能对感染肺炎克雷伯菌小鼠的存活有利，因此通过对不饱和脂肪酸的代谢产物进行测定可以对克雷伯菌肺炎的发生进行有效干预。近期的代谢组学研究证实，不同病原感染产生的代谢产物不同，从而提示代谢组学的产物有鉴别不同病原感染的潜力[11]。目前代谢组学在CAP病原学的诊断中还存在样本量少、对照组设计困难、个体差异大等方面的局限，但可为CAP的病因学提供新的诊断思路。
1.2.2病毒性肺炎的诊断现状 病毒分离培养是确诊病毒感染的金标准，但其培养周期长，培养条件要求高，不是临床常规检测项目。病毒核酸检测的敏感性和特异度较高，目前已成为病毒感染快速诊断首选方法,以近年发作的大面积流行的新冠肺炎疫情为例，其简单快速、成本低、检测样本量多、耗时短等特点为此次新冠疫情的控制发挥着重要的作用。尽管核酸检测的灵敏度较高，但在方法学上仍有“不足”，如不能区分病毒有无活性、不能鉴别定植或感染、不能区别是上呼吸道感染还是下呼吸道感染等[12]。因此，流行病学资料和患者的实际临床症状永远是临床诊断的重要依据。
目前各国指南对CAP抗菌治疗的药物推荐存在差异。通常，对CAP的治疗应结合我国病原谱特点进行经验性治疗。CAP经验性治疗以β-内酰胺类联合大环内酯类或者单用呼吸喹诺酮两个治疗方案的临床实践为主。我国有专家指出[13]，针对无基础疾病、无抗生素暴露史的青壮年患者人群，以抗肺炎链球菌为主，可选择阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸，以及二代头孢菌素。针对有基础疾病或老年患者人群，如果没有抗生素暴露史，即无多重耐药风险，则优先选择头孢菌素类抗生素，如头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松等。对于有基础疾病或老年患者人群，有抗生素暴露史，即有多重耐药风险，抗感染药物优先选择脲基青霉素或者头孢菌素与酶抑制剂的复合制剂(如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)、拉氧头孢、替加环素等。而美国感染疾病协会(IDSA)/美国胸科协会(ATS)对CAP抗菌药物方案是根据肺炎严重程度指数(PSI)的得分进行不同的管理。PSI≤70分低风险，需门诊管理；
PSI 71～90分，需门诊管理或随访观察，主要治疗方案为阿莫西林、多西环素、阿奇霉素或克拉霉素；
PSI≥91分，需住院治疗，主要治疗方案为β-内酰胺类+大环内酯类抗菌素，β-内酰胺类；
联合呼吸喹诺酮类药物[14]。
可见，不管是国内还是国外推荐的治疗方案，合理的抗菌治疗是治疗成功的关键，但现实诊疗过程中并非都是“合理”的。有相关研究指出，我国41%无耐药革兰氏阴性杆菌感染危险因素的患者接受了过度抗菌治疗[15]。所以，临床医生应该结合当地病原谱及区域流行特点，合理选择抗生素，使抗生素的应用做到有的放矢，恰到好处。
2.1 治疗疗程问题CAP的治疗疗程目前仍未确定，国内外指南表明短期治疗是适当的，但“短期”治疗的定义因人而异。我国轻-中度CAP患者的疗程通常为5～7天，重症患者可适当延长抗感染疗程，非典型病原体治疗可延长至10～14天，容易导致肺组织坏死的病原菌感染，抗菌药物疗程可延长至14～21天[1]。美国ATS/IDSA指南通过评估CAP抗生素治疗的疗程而达成的共识是，对于经过2～3天治疗后临床反应良好的患者，推荐5～7天疗程的抗菌治疗，严重感染者，典型的治疗时间为7～21天[14]。最近一项荟萃分析表明，5天治疗和更长时间抗生素疗程对CAP产生类似的微生物反应，即5天治疗和长疗程治疗的微生物清除率没有显著差异，并表现出相似的安全性，5天疗程和更长疗程的治疗效果及全因死亡率没有显著差异[15]。这对我们今后的抗生素治疗提供新方案。
2.2 耐药性增加问题全球范围内抗生素耐药形势严峻，抗生素耐药的出现将是一个全球性的问题。铜绿假单胞菌、产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)约占CAP病例的6%[16]，其中，铜绿假单胞菌和MRSA是最常报道的，与典型的病原体相比，它们需要不同的抗菌治疗。严重CAP的经验性抗菌治疗仍基于国际指南，该指南建议将大环内酯或呼吸喹诺酮与β-内酰胺联用。我国最主要的耐药特点是肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的高耐药率。据最近的研究表明，我国肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药率早已超过90%，而在绝大多数欧美国家(法国除外)，肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药率基本低于40%[17]。所以，我国的CAP抗菌治疗方案不能依据国际指南，而应根据我国及当地的流行病学及细菌耐药情况而定。鉴于当前疾病对抗生素的需求和抗菌素耐药性的传播，新型抗生素的研究和开发更加迫切。
2.3 新型抗菌药物的研发①头孢他林(ceftaroline)：第五代头孢，是一种新的头孢菌素，可能被认为是经验疗法中最合理的选择。使用头孢他林，高达80%的病例得到临床治愈，该药物耐受性良好，不良反应少[18]。目前，它已被美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准用于CAP的治疗。②奥玛环素(omadacycline)：新型四环素，通过抑制蛋白质合成发挥作用，它是一种广谱抗生素，提高了对四环素耐药病原体的活性，包括对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，以及各种链球菌和肠球菌。在美国，奥玛环素于2018年10月被批准用于治疗细菌CAP[18]。③来福明(Lefamulin)：是一类名为pleuromutilins天然产物的衍生物，这类物质主要对革兰氏阳性菌有效，抗菌谱覆盖常见皮肤、肺部感染。该药物对耐β-内酰胺类抗生素、氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类和万古霉素耐药的微生物具有有效的体外活性。此外，它对包括多重耐药菌(MDR)和广泛耐药的淋病奈瑟菌分离株都有潜在活性[19]。
2.4 激素辅助治疗的问题及进展我国指南推荐糖皮质激素不应常规应用于CAP，短期中小剂量糖皮质激素能降低合并感染性休克CAP患者的病死率，推荐小剂量，短疗程，用药一般不超过7天[7]。国外有研究表明[20]，使用糖皮质激素组的ICU住院时间、机械通气的需求与对照组相比，激素治疗的全因死亡率比对照组低。因此，目前激素用于辅助治疗重症肺炎仍然存在争议。关于哪些重症CAP患者最可能受益，使用哪种类型的激素，用多大剂量及使用疗程等问题目前尚无定论[20]。但目前有研究指出，鞘氨醇-1-磷酸 (S1P)可作为决定在CAP使用糖皮质激素治疗的指标，他们认为糖皮质激素诱导循环中S1P水平升高对抑制肺部炎症至关重要[21]。S1P是一种生物活性鞘磷脂，参与许多生理过程，包括免疫反应和保持内皮屏障的完整性，其有望为肺炎治疗提供新的视角。也有研究显示使用糖皮质激素组(接受20 mg的甲基强的松龙)的CAP患者血浆S1P水平明显高于对照组(接受安慰剂)，血浆S1P水平与CAP患者的PSI评分、CURB-65评分及住院时间呈负相关，因此，血浆S1P有望成为CAP患者预测预后的潜在生物标志物[22]。CAP患者肺血管屏障功能常受影响，因此，较高的S1P水平可能有助于增强内皮功能。此外，循环中S1P水平升高可减轻肺病炎症。因此，不能产生足量S1P的CAP患者预后可能较差。此研究表明，S1P不仅是一种有用的CAP预后生物标志物，而且可以作为判断严重CAP患者是否使用糖皮质激素辅助治疗的指标[21]。
2.5 其他治疗进展有研究使用噬菌体治疗多重耐药(MDR)微生物，发现噬菌体治疗与临床改善有关，并且这种情况下的临床改善与停止或开始服用其他药物没有时间上的联系，而且有噬菌体在体内复制的可能性，从而改善目前的多重耐药[23]。也有研究表示，治疗性噬菌体是抗生素的合理替代疗法[24]。有报道在II期临床试验中首次使用肺炎溶菌素治疗重症社区获得性肺炎(sCAP)，其结果为严重感染的CAP治疗提供了一个新的思路，并为更大规模使用肺炎溶菌素提供了坚实的基础[25]。
近年来，不管三级综合性甲等医院还是各基层医院在收治CAP的病例上日趋增加，尤其是近年来随着年龄的增长，重症肺炎明显增加，因此及时的诊断、耐药菌的评估，以及选择合理的抗生素治疗极为重要。目前国内对CAP的病原学、诊断、治疗、耐药菌、新型药物的研发、辅助治疗等问题进行了新的探索和研究，并且也取得了新的认识和成果。希望通过该文综述，临床医生能对CAP有更新的认识，加强对CAP的规范诊治，对降低医疗费用及减少医疗资源的浪费具有一定参考价值。
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