梁文琪，蔡娅茜，曹 灵，2
(1.西南医科大学附属医院肾病内科，四川 泸州 646000；
2.四川省肾脏疾病临床医学研究中心，四川 泸州 646000)
近年来慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)的发病率和死亡率逐年上升，其前期症状隐匿，约20%～30%的患者在首次就诊时其肾功能损害程度已不可逆转，肾功能的持续丢失将导致患者最终只能依赖于肾脏替代治疗维持生命。微炎症普遍存在于CKD患者体内，通过不同作用途径加速肾功恶化，并参与到多种CKD并发症的发生发展[1]。纤维蛋白原/白蛋白比值(fibrinogen/albumin ratio,FAR)与全身炎症反应指数(systemic inflammatory response index, SIRI)均与炎性反应相关，已被用于肿瘤[2]、心血管疾病[3,4]、血管炎[5]等多种炎症相关疾病的诊断与预后。由Fib与SIRI组成的F-SIRI评分也开始应用于肿瘤疾病术前评估[6]。本研究探讨FAR、SIRI与CKD3～5期患者肾功能进展的相关性，并评估其预测价值。
1.1 一般资料2018年4月至2020年12月于西南医科大学附属医院肾病内科住院诊断为CKD 3～5期患者437例，纳入标准：①符合KDIGO指南诊断标准[7]；
②年龄≥18岁；
③首诊资料齐全；
④随访时间≥6个月。排除标准：①已行肾脏替代治疗；
②近半月内有严重活动性感染；
③合并严重肝功能障碍或发生急性肾损伤；
④合并活动性风湿免疫性疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤疾病等；
⑤近期有激素、免疫抑制剂药物服用史；
⑥近期存在严重创伤史和(或)手术史；
⑦妊娠期或哺乳期妇女；
⑧失访或结局资料严重缺失。本研究经医院伦理委员会批准，且所有患者均知情同意。
1.2 方法①收集患者性别、年龄、血压、身体质量指数(BMI)、原发疾病、合并症等一般临床资料。②收集患者住院期间首次获得的基线指标，包括白细胞及亚群计数、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、血小板计数、血红蛋白、估算肾小球滤过率(eGFR)、尿酸、钙、磷、全段甲状旁腺素(iPTH)、纤维蛋白原(Fib)、白蛋白、总胆固醇、甘油三酯、24小时尿蛋白定量。计算FAR、SIRI、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)比值。③分组与随访：分别以FAR、SIRI中位数水平[8]0.10、2.30将患者分为高/低FAR组、高/低SIRI组。对所有患者进行至少6个月随访，研究的终点事件为肾功能进展。进展定义[8]：患者eGFR下降≥50%(即基于GFR的肾功能分期改变)或患者首次接受RRT。随访方式包括追踪查询医院住院及门诊病历系统或逐一电话进行追踪。所有患者均随访至出现死亡，或达终点事件，或至截止日期2021年12月31日。截止终点日期前未发生结局事件者被定为截尾数据。
1.3 统计学方法采用SPSS 20.0软件分析数据。计量资料中满足正态分布的以均数±标准差表示，偏态分布以中位数(Q1,Q3)表示，组间比较分别采用t检验或Mann-WhitneyU检验；
计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验；
相关性分析采用Spearman等级相关；
组间肾功能维持率的比较采用Kaplan-Meier法；
采用多因素COX回归分析与CKD进展相关的独立危险因素；
采用ROC曲线分析各指标对肾功能进展的预测价值。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般临床资料本研究中位随访时间为30.89个月。男230例(52.63%)，女207例(47.37%)，年龄(56.57±14.86)岁。截止2021年12月31日，共有190例患者发生肾功能进展(约占43.48%)，包括101例eGFR下降≥50%、74例开始行血液透析、13例开始行腹膜透析、2例行肾移植术，18例患者死亡。
2.2 不同分组患者临床资料比较与低FAR组相比，高FAR组年龄更大，合并糖尿病及心血管疾病例数更多，原发病因中糖尿病占比更大；
WBC、hs-CRP、NLR、PLR、TC、P、24小时尿蛋白定量水平更高；
舒张压、HGB、Alb、eGFR、Ca水平更低(P<0.05)。见表1、表2。与低SIRI组相比，高SIRI组年龄更大，男性及合并糖尿病及心血管疾病例数更多，原发病因中糖尿病占比更大；
WBC、hs-CRP、NLR、PLR、TC、TG水平更高；
eGFR、HGB、Alb水平更低(P<0.05)。见表3、表4。
表1 低FAR组与高FAR组一般资料比较
项目低FAR组(n=219)高FAR组(n=218)统计量P舒张压(mmHg)90.78±17.4186.87±16.26t=2.4260.016原发疾病[n(%)] 高血压64(29.2)49(22.5)χ2=4.0300.053 糖尿病50(22.8)81(37.2)χ2=10.6800.001 慢性肾炎73(33.3)78(35.8)χ2=0.2890.591 其他32(14.6)30(13.8)χ2=0.0650.799合并症[n(%)] 高血压169(77.2)171(78.4)χ2=0.1020.749 糖尿病54(24.7)91(41.7)χ2=14.384<0.001 心血管疾病75(34.2)101(46.3)χ2=6.6320.010
表2 低FAR组与高FAR组实验室指标比较
表3 低SIRI组与高SIRI组一般资料比较
表4 低SIRI组与高SIRI组患者实验室指标比较
2.3 FAR、SIRI与其他微炎症指标相关性分析FAR和SIRI均与NLR、PLR、WBC、Fib、hs-CRP呈正相关，与Alb呈负相关(P<0.05)。见表5。
表5 FAR、SIRI与其他炎症指标相关性分析
2.4 不同水平FAR、SIRI肾功能维持率比较Kaplan-Meier生存曲线示高FAR组(log-rank=73.864,P<0.001)和高SIRI组(log-rank=37.947,P<0.001)的肾功能维持率均低于低FAR组和低SIRI组。见图1、图2。
图1 高、低FAR组生存曲线图
图2 高、低SIRI组生存曲线图
2.5 CKD3～5期患者肾功能进展的影响因素分析高FAR、高SIRI、性别、合并糖尿病、eGFR以及血磷是CKD3～5期患者肾功能进展的独立危险因素(P<0.05)。见表6。
表6 CKD3～5期患者肾功能进展的影响因素分析
2.6 FAR、SIRI、hs-CRP、NLR、PLR对肾功能进展预测效能FAR、SIRI对肾功能进展预测效能大于hs-CRP、NLR、PLR，FAR联合SIRI预测效能更优(P<0.05)。见表7、图3。
表7 微炎症指标对肾功能进展的预测效能比较
图3 不同微炎症指标预测肾功能进展的ROC曲线图
CKD作为全球性慢性疾病，具有高患病率、低知晓率、高死亡率及低防治率等特点，如何有效延缓其进展，一直是临床研究的热点与难点[9]。KDOQI指南建议CKD 1～2期的诊断期除了依靠eGFR的下降，还需同时对患者进行尿液及影像学等其他方法检查[10]，因此1～2期患者在临床诊断率较低，且大多数肾功能进展非常缓慢，往往在肾功能丧失至3期及以后才得到患者重视。微炎症作为CKD的常见并发症，伴随并促进着疾病的整个进程。传统的炎症相关蛋白(如hs-CRP、SAA)和炎性因子(如IL-1、IL-6、TNF-α)被普遍接受用于评估机体内微炎症状态[11]。然而由于受到检测技术和费用的限制，目前多用于基础研究，在临床难以广泛开展。因此，寻找更具可行性的评估患者体内微炎症状态的临床指标，对临床具有重要的理论指导意义。
FAR最早于2016年被提出，Fib是血栓形成的重要反应底物，参与机体内源性凝血过程。同时，Fib已被证明可作为急性期炎症反应物，促进IL-1、IL-6等促炎细胞因子的合成[12]。其在肾脏中可以通过激活TLR2、ICAM-1等信号通路促进成纤维细胞增殖，进而促进肾纤维化的发生与发展[13]。白蛋白不仅是衡量机体营养状况的灵敏指标，亦被证实具有抗炎、抗氧化等特性。研究表明，白蛋白能与IL-6和TNF-α相互作用，抑制氧化应激和炎症反应[14]。SIRI由中性粒细胞与单核细胞计数乘积再除以淋巴细胞计数所得，近年来，白细胞及其亚群在免疫炎症反应中的作用受到了越来越广泛的关注。中性粒细胞可以通过释放多种细胞因子和趋化因子参与机体炎症反应，其水平的升高可以反应氧化应激的发生[15]。单核细胞在稳定状态下可以向巨噬细胞分化，参与机体免疫监视与免疫调控。单核细胞的增加可能会导致其向脂质巨噬细胞分化，从而促进动脉粥样硬化的发展发展。有研究指出eGFR下降与单核细胞计数升高有关[16,17]。淋巴细胞作为重要免疫细胞，其水平的减少，亦可以反映机体营养水平的恶化[18]。本研究在相关性分析中发现，FAR和SIRI在CKD患者体内与hs-CRP、NLR、PLR等临床炎症指标均呈正相关，与既往研究相符，进一步证实了FAR和SIRI是可以反应CKD患者全身炎症状态的指标。
对随访结局进行分析，发现高FAR和高SIRI组患者的肾功能维持率明显低于低FAR、SIRI组患者。表明较高水平的FAR和SIRI，进展到终点事件的时间更短。多因素分析显示高FAR水平和高SIRI水平是肾功能进展的独立危险因素。此外，我们还发现性别、合并糖尿病、血清磷以及eGFR对其肾功能进展风险也具有独立预测价值，与既往研究结果相符。通过绘制ROC曲线，发现FAR和SIRI的曲线下面积均明显大于NLR、PLR、hs-CRP，差异具有统计学意义，通过进一步比较以上指标的灵敏度与特异度，提示FAR、SIRI与既往研究较多的临床微炎症指标相比，对疾病进展可能具有更好的预测价值，但FAR和SIRI二者进行比较，差异无统计学意义。
本研究为单中心研究，样本量有限，我们调整了与CKD患者预后相关部分较为重要的危险因素，可能还存在另外一些混杂因素(如药物对患者预后的影响)没有完全排除，且受既往检测条件的限制，未能检测IL-1、IL-6、TNF-α等传统炎性因子水平，因此需进一步证实和探讨所得结论。
综上，FAR代表全身炎症、营养以及血流动力学改变的结合，SIRI代表炎症激活与炎症调节之间的平衡，二者克服了单一指标的局限性和不同混杂因素的影响。可作为反应中晚期CKD患者体内微炎症状态的新型炎症指标，高FAR和SIRI水平是患者肾功能进展的独立危险因素，在预测价值上或可优于既往所提出的NLR、PLR和hs-CRP，联合FAR与SIRI可获得更加稳定的预测效能。提示今后在临床中可以此对中晚期CKD患者进行危险分层，建议高危患者加强随访、检测指标变化趋势并在必要时积极采取针对性干预措施，对有效延缓CKD进展、改善CKD患者预后具有重要意义。
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