吴光铭，许德荣，黄艳，何海梅，冯敏，姚洁文（.广西医科大学第七附属医院/梧州市工人医院药剂科，广西 梧州 54300；
2. 广西医科大学第七附属医院/梧州市工人医院神经外科，广西 梧州 54300）
颅脑受到严重创伤常造成脑缺氧、脑水肿、大脑皮层之间功能的连接中断[1]；
对脑干网状结构及其广泛投射的损害，导致网状激活系统受损，影响皮质功能传递与整合，致使患者陷入意识障碍状态[2]，包括昏迷、持续性植物状态、最小意识状态。意识障碍患者的中枢神经系统在早期受损阶段，其结构与功能有较大的可塑性，部分细胞功能经过及时治疗可得到一定的恢复。
目前，针对意识障碍患者的主要手段是神经康复综合治疗，其常用方法包括康复训练、高压氧、针灸治疗、经颅磁刺激、神经电刺激、音乐刺激及药物治疗等[3-5]，其中药物治疗在临床上的运用主要是促进中枢神经代谢、促进脑循环代谢、营养神经等，常用的药物有金刚烷胺、溴隐亭、巴氯芬、唑吡坦、纳洛酮、纳美芬（nalmefene，Revex）、神经节苷脂、胞磷胆碱、脑蛋白水解物等；
有研究表明，部分患者在使用上述药物后，意识在一定程度上有所恢复或改善[6-8]。但是，目前尚无足够的证据支持使用药物能提高患者意识水平的观点；
迄今为止，仅有金刚烷胺获得美国意识障碍实践指南的推荐用于TBI意识障碍患者[9-10]；
我国的慢性意识障碍诊断与治疗专家共识[11]提及以上部分药物对意识障碍具有较好的改善作用，但未就应用方法展开详细讨论。
纳美芬是新一代高选择性阿片受体拮抗剂，为6位亚甲基的纳曲酮类似物，于1975年合成，1995年上市，分子式为C21H25NO3，化学名称为（5α）-17-（环丙基甲基）-4，5-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3，14-二醇。
纳美芬起效快，能够快速突破血脑屏障，在体内迅速分布。静脉给药后2 min即产生阿片受体拮抗作用，5 min内达血药浓度高峰，可阻断80%以上的大脑阿片受体[12]。作为阿片受体调节剂，纳美芬竞争性拮抗μ受体和δ受体，因其对μ受体的强大亲和力及拮抗作用，被用作替代解毒剂用于逆转与急性阿片类药物过量相关的呼吸抑制。对κ受体具有部分激动亲和力，因占据κ受体拮抗激动药的部分生理效应反而导致净拮抗作用[12]。κ受体也是参与神经损伤的主要受体系统[13]。在中枢神经系统中，纳美芬与μ受体的结合力是纳洛酮的4倍，与κ受体的结合力是纳洛酮的28倍[14]，能够产生强效的阻断内阿片肽的病理效应，在神经保护方面可能存在更大优势。纳美芬相较纳洛酮消除半衰期更长（8～11 hvs30～120 min[12]），多次给药后不需要进行用药监测。纳美芬的安全性与纳洛酮基本相同，对μ受体无激动活性，不产生依赖性、耐受性。综合上述，纳美芬具有速效、强效、长效、安全的特性，能够更方便地应用于临床。
一项旨在评价纳美芬治疗急性重度颅脑损伤疗效和安全性的Meta分析研究中共纳入8项研究，共计879例患者，其结果显示，纳美芬能明显改善重度颅脑损伤患者的格拉斯哥昏迷（GCS）评分和格拉斯哥预后（GOS）评分；
然而该项研究纳入的文献较少，可能存在一定的发表偏倚，笔者也承认其纳入的文献质量较低，因此，其评价结果存在一些局限性[15]。在既有的纳美芬辅助治疗TBI意识障碍的临床研究中，仍然缺乏大样本、多中心的研究资料。
近年来，大量的小样本研究表明，纳美芬应用于TBI意识障碍患者有着积极的辅助治疗作用。季骋远等[16]的研究表明，纳美芬注射液可改善颅脑损伤患者意识状态，对神经系统有较好的保护作用；
其结果来源于临床的回顾性分析，可能存在证据等级不足。张艳玲等[17-18]的多项前瞻性研究表明，纳美芬能够保护重度颅脑损伤患者的脑功能，逆转患者的意识障碍状态，该研究纳入了2012—2014年收治的204例重度颅脑损伤患者，将患者随机分为对照组（个性化循证护理辅助神经节苷脂治疗14 d）与研究组（个性化循证护理辅助神经节苷脂联合纳美芬治疗14 d），治疗后研究组患者昏迷发生率低于对照组（20.59%vs37.25%，P＜0.05），研究组患者昏迷时间短于对照组[（11.22±6.31）dvs（23.51±7.33）d，P＜0.05][17]；
2015年，该研究再次纳入90例重度颅脑损伤患者，随机分为对照组（个性化康复训练联合神经节苷脂治疗14 d）和研究组（个性化康复训练联合神经节苷脂+纳美芬治疗14 d），结果研究组患者的平均昏迷时间显著短于对照组患者[（11.20±6.28）dvs（23.52±7.14）d，P＜0.05][18]。
在实际临床中，对颅脑损伤意识障碍患者的治疗，单一促醒方法往往达不到理想的效果，需要采取多种治疗方法相结合的综合措施[3]。一项探讨针灸疗法联合盐酸纳美芬药物疗法在颅脑损伤昏迷患者促醒治疗的应用效果研究显示，将94例患者随机分为对照组（醒脑开窍针法治疗7 d）和观察组（醒脑开窍针法联合盐酸纳美芬治疗7 d），观察组一个疗程后GCS评分高于对照组[（12.31±0.87）vs（8.53±0.68），P＜0.05]；
神经功能障碍（DRS）评分低于对照组[（4.21±0.49）vs（10.49±0.98），P＜0.05]，说明盐酸纳美芬辅助治疗颅脑损伤能改善患者昏迷状态，减少神经损伤[19]。另一项旨在观察纳美芬联合高压氧治疗急性重型颅脑损伤临床疗效的随机研究显示，将92例急性重型颅脑损伤患者分为对照组（常规治疗联合高压氧疗法治疗4周）和观察组（常规治疗联合高压氧疗法+纳美芬治疗4周），结果两组存活者的GCS评分较治疗前显著升高，且观察组高于同期对照组[（12.72±1.61）vs（10.41±2.31），P＜0.05）]；
表明纳美芬联合高压氧疗法疗效比单一高压氧疗法更好，GCS评分改善情况更优，说明在综合疗法下，纳美芬能充分发挥其辅助治疗作用，促使患者自我意识的恢复，改善GCS评分[20]。
与同类药物纳洛酮相比，纳美芬在改善颅脑损伤昏迷患者意识状态方面略有优势。一项旨在对比纳洛酮、纳美芬在重型颅脑损伤后迁延性昏迷患者疗效的临床观察中，纳入126例重型颅脑损伤患者随机分为对照组（盐酸纳洛酮治疗2周）和观察组（盐酸纳美芬治疗2周），观察组患者治疗后生命体征较快恢复稳定，GCS评分和GOS评分均明显优于对照组，患者清醒率较高（50.79%vs30.16%，P＜0.05），表明纳美芬对颅脑损伤后意识状态有积极的治疗作用，能改善患者创伤后的昏迷状态，对患者的预后起到促进作用[21]。
目前，纳美芬在TBI意识障碍治疗中的安全性资料仍然有限。根据一项纳美芬治疗急性重度颅脑损伤疗效和安全性的系统评价，纳入的8 项研究结果表明，使用纳美芬未见明显的药品不良反应[15]。根据国家药品监督管理局（NMPA）批准的纳美芬药品说明书，纳美芬用药有较好的安全性。纳美芬治疗剂量无明显毒副作用，对健康用药者，即使盐酸纳美芬剂量达到推荐剂量的15倍或15倍以上，纳美芬的耐受性都很好，没有出现严重的不良反应。对少数患者，当盐酸纳美芬的剂量超过推荐剂量时，纳美芬产生的症状可能显示出对内源性阿片类物质作用的逆转，表现为恶心、寒战、肌痛、烦燥不安、腹部痉挛和关节痛等，常为一过性的且发生率低。
随着纳美芬的广泛应用，除用于TBI患者，也应用于脑血管病、中毒性疾病患者，未出现严重的不良反应[22-24]。截至目前，并未发现纳美芬导致死亡的报道。但仍需警惕其罕见的过敏反应[25-26]，包括荨麻疹、突发性严重胸闷、呼吸困难急促、皮肤苍白、体温下降等综合症状。
根据颅脑损伤发生的时间及病理改变，分为原发性损伤和继发性损伤两个阶段。原发性损伤是颅脑受到外力创伤性打击时出现的组织损伤导致脑组织和细胞功能障碍，其病理基础为急性神经元变性凋亡。继发性损伤是在原发性损伤后出现的神经化学、代谢与细胞、分子等病理生理改变引起的相关级联反应损伤，其损伤机制复杂，可能与细胞凋亡、脑血管损伤和血脑屏障破坏、脑水肿形成、离子稳态失衡（主要是钙超载）、兴奋性氨基酸毒性、自由基生成和脂质过氧化、炎症介质大量释放、线粒体功能障碍、凝血功能障碍等有关[27-30]，这些均可导致神经死亡。
发生上述现象的一个重要因素便是内源性阿片肽[31]。内源性阿片肽主要存在于中枢，是体内广泛分布的具有阿片样活性的一类物质。颅脑受到创伤性打击时，内源性阿片肽会大量合成和释放。大量内源性阿片肽结合阿片受体，通过影响Na+-K+-ATP酶、细胞膜上离子通道性、促进血管内皮细胞生成大量自由基、影响心血管系统的自主调节功能等多种途径导致继发性颅脑组织损伤，成为自损因子。纳美芬穿透血脑屏障后，与大脑、中脑和脑干的κ、δ、μ等受体有效结合，加速了外周β-内啡肽（β-EP）的分解，从而降低血清β-EP水平[32-34]；
并与κ、δ、μ等阿片受体特异性结合，使β-EP失活，阻断应激状态下内源性阿片肽继发性病理反应，降低细胞内氧自由基水平、抑制炎症介质的释放、调节氧化应激水平，从而改善神经细胞的能量代谢、逆转钙离子及兴奋性氨基酸对神经系统的损害进而起到脑保护作用[35-36]。
炎性反应可引起或加重颅脑损伤患者的继发性损伤[37]。常见的炎症反应因子如白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等表达水平超出正常范围，星形细胞活化、增殖，产生大量S100β蛋白，造成S100β蛋白在局部或全身有明显升高。动物实验表明，纳美芬可显著逆转颅脑损伤后TNF-α和NF-κB（核因子κB，炎症应答中的关键转录因子）的增加，减轻TBI后炎症反应，促进损伤后恢复[38]；
临床研究表明，纳美芬可能通过降低急性重型颅脑损伤患者的IL-8、S100β蛋白的免疫指标水平，减轻脑外伤后脑组织的早期炎症反应，改善患者自身应激反应所致的各种病理反应，保护神经元细胞，从而降低患者外伤后继发脑损伤的风险，发挥神经保护作用[39]。
TBI患者常伴随脑循环障碍，从而引起脑组织的缺血缺氧，影响颅脑神经的修复[40]。内皮缩血管肽1（ET-1）是体内强烈的血管收缩物质；
一氧化氮（NO）可抑制缩血管物质的活性，抑制血管收缩；
两者均参与维持脑血管张力与心血管系统稳态，ET-1的升高及NO水平的下降均提示内皮细胞损伤。已有研究发现纳美芬降低重型颅脑损伤患者脑脊液ET-1水平，提高 NO水平，降低脑血管痉挛的发生，促进患者意识的恢复，从而发挥脑保护作用[41]。
目前，纳美芬治疗TBI意识障碍的用法用量没有明确标准，国内指南共识将其作为促醒的重要治疗方法之一，但并未详细讨论其应用方法；
此外，NMPA 批准盐酸纳美芬注射液的临床适应证用于完全或部分逆转阿片类药物的作用，包括由天然或合成阿片类药物引起的呼吸抑制；
用于已知或疑似阿片类物质过量的治疗，包括呼吸抑制、意识障碍等；
缺乏治疗TBI等病因引起的意识障碍相应适应证及应用指导。纳美芬作为一种临床应用于TBI意识障碍患者的促醒治疗药物，虽获得了较多的宝贵经验及研究成果的证据支持，但其用药证据仍然存在不足，临床超说明书使用的问题，仍是医药工作者关心的问题。
现有证据表明，纳美芬已被广泛应用于临床，用于缓解颅脑损伤、出血性脑血管病、缺血性脑血管病等引起的意识障碍[22-24]。这一治疗方式的应用主要来源于现有指南的推荐[11]，其用法用量可能来自临床经验实践，或参照既有的研究文献。然而，现有的临床研究，其干预措施又不尽相同，存在着临床异质性，如杜小静等[42]探讨纳美芬对重型颅脑损伤患者脑电双频指数及预后的影响，采用纳美芬0.4～0.6 mg静脉滴注，1次·d-1，疗程14 d；
陈霞等[43]探讨纳美芬对急性颅脑损伤患者的脑保护作用，使用纳美芬每次0.2 mg，2次·d-1，静脉滴注，间隔时间为12 h，疗程为14 d。因此，如果参照临床研究，其用药方案可能存在一定程度的差异，提示后期还应致力于开展大样本临床双盲随机对照研究，进一步寻找循证医学证据，构建临床用药标准，以指导临床医师合理用药。
综上所述，通过总结纳美芬用于辅助治疗TBI意识障碍的作用机制和临床疗效的研究，可以明确的是其具有良好的神经保护作用，且安全性较高。然而，纳美芬用于辅助治疗TBI意识障碍的临床研究仍处于探索阶段，国内外依然缺乏大样本系统评价以及明确的用药指导，目前虽获得了较多的宝贵经验及小样本研究成果的证据支持，后期还应着力于开展临床双盲随机对照研究，构建临床用药标准，规范临床用药，提升临床的用药合理性。
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