于鑫淼，金连峰
1 辽宁中医药大学 辽宁沈阳 110032
2 辽宁中医药大学附属医院 辽宁沈阳 110032
骨关节炎（osteoarthritis，OA）是常见的关节退行性疾病，其临床表现主要为关节疼痛、肿胀、僵硬、畸形、活动障碍，多发于膝关节，严重影响患者的生活质量，给患者、家庭和社会带来沉重的精神和经济负担[1]。随着我国肥胖和老龄化问题的日益加剧，骨关节炎的患病人数逐年增长，已经成为导致残疾的第二大疾病。目前，骨关节炎的保守治疗首先以缓解疼痛难忍、矫正关节先天畸形、恢复关节基本功能以及改善患者的生活生产质量为主。[1]临床上骨关节炎常用的用药治疗为口服非甾体抗炎药（NSAIDs）以缓解痛感，实际上经常服用会引起不同程度的胃部状况和肝肾损害，还会阻碍骨质基质的合成，加重软骨的损伤，使症状进一步加重。手术治疗包括关节镜下修复性治疗以及人工关节置换术重建治疗，它们也是治疗骨关节炎的常用方法，然而，手术治疗创伤性大、危险因素高、术后恢复时间长、经济成本高，术中还会发生各种并发症，严重时甚至会危及生命。近年来，中药在治疗骨关节炎方面取得了一定的进展，中药标本兼治的优势在骨关节炎的防治过程中发挥着关键的作用[2]。据调查，我国骨关节炎患者中，70岁以上的老年患者高达31.7%[3]，其中大多数为肝肾阳虚证型的患者，故临床上右归丸对骨关节炎的治疗发挥着不可或缺的作用。
在中医学中并无骨关节炎这一病名的相关记载，而这一疾病多被中医学称为“骨痹”“痹症”等。传统医学将骨关节炎的病因病机概括为虚、瘀、邪。正气不足为内因，外感风寒湿邪为外因，而中老年人多肾气渐消、精气日衰，这也导致外邪得以入里，使其肢节疼痛。骨与关节的损伤所绕不开的就是筋与骨，筋与骨关系密切，相互依存，相互为用。“肝肾同源”而“筋骨并重”，肝主筋，肾主骨，肝血充盈，则筋力强健而能束骨；
肾精充足，则生髓壮骨方能连筋、张筋。筋骨生理上相互为用，病理上互相影响，伤筋动骨，骨折筋损。筋与骨在现代医学中所对应的多为韧带与骨骼，韧带的功能为加强关节，维护关节在运动中的稳定，并限制其超越生理范围的活动，由此可见，韧带与骨骼关系紧密。而韧带力学的异常改变有可能是关节力学平衡失调的原因或结果之一，因此对韧带进行调节可改变关节力学平衡失调。因此“肝肾同源”，筋骨互养，内外兼治，外治筋骨，内治肝肾应贯穿于治疗老年骨关节炎的始末。
右归丸最早记载于张仲景老先生所撰写的《景岳全书》之中，对肾阳虚衰导致的腰膝酸冷、阳痿遗精等的患者有着明显医治作用。方中熟地黄性味甘温，补血滋阴、益精填髓，经研究发现，一种环烯醚萜苷化合物——地黄梓醇是熟地黄中的主要提取物质，其具有抑制患有骨关节炎大鼠的膝关节中滑膜组织炎症的作用[4-5]。杜仲性味甘温，补肝肾、强筋骨，研究发现杜仲的水提取物黄酮和多糖类化合物具有镇痛抗炎的作用[6]。鹿角胶性温和，温补肝肾、益精养血，研究发现鹿角胶能够有效减少豚鼠骨关节炎软骨细胞JNK和p38MAPK的基因表达，从而达到对骨关节炎的治疗作用[7]。菟丝子性平味辛甘，补益肝肾、固精缩尿，药理学研究发现菟丝子提取物菟丝子多糖具有修复大鼠软骨细胞的作用[8]。枸杞子性平味甘，滋补肝肾、润肺明目，研究发现枸杞子中的提取物枸杞多糖可以减轻骨关节炎症因子水平，同时对NF-κB信号通路具有抑制作用，从而使骨关节炎的症状得到减轻[9]。当归性温味甘辛，有补气和血、滑肠润燥、止痛调经之功，药理学研究发现当归中的提取物当归多糖具有抗氧化、抗炎、抗凋亡的效果，对患膝骨关节炎的大鼠的软骨细胞具有改善和保护作用[10]。方中附子、肉桂、鹿角胶合用，补肾助阳，温中散寒为君。《景岳全书·新方八阵·补略》曰“善补阳者，必于阴中求阳……”以山萸肉、熟地黄、山药、枸杞子滋补肾阴，疏肝理脾，填精益髓，取“阴中求阳”之义为臣。菟丝子、杜仲补肝肾、强腰膝，当归补血养血，共补肝肾益精血为佐。诸药合用，相互配合，发挥着以温补肾阳为主，并且阴阳兼顾，肝脾肾并补。
1 调控相关炎症因子
当代医学认为，关节中软骨的退行性改变、骨赘的形成、滑膜的炎症以及软骨下骨硬化是导致骨关节炎形成的最主要的原因[11]，而如今，随着医疗科研水平的提高，人们对骨关节炎的认识已经到达了分子水平，研究的焦点也聚集在了关节软骨上，并且认为软骨的磨损可能是形成骨关节炎的关键所在[12]。颜春鲁[13]等研究通过不同剂量的右归丸对骨关节炎的大鼠进行干预，发现高剂量的右归丸组的大鼠与正常大鼠对比，大鼠膝关节的软骨细胞组织中的mRNA的表达和DKK1的蛋白表达显著增加，且MANKIN评分显著降低，而 Wnt1、β-catenin、WISP1 和 LRP5 等关键因子的蛋白和mRNA的表达明显下降，从而得出较高剂量的右归丸可以通过调控Wnt通路中的上述因子来减轻骨关节炎软骨病变的结论。研究表明，关节内无菌性炎症的产生同样是骨关节炎导致疼痛的原因之一[14]，其中IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子对骨关节炎的发生发展起着极其重要的作用[15-18]。颜春鲁[19]等通过观察右归丸干预的骨关节炎大鼠股动脉血清中IL-1、IL-6、TNF-α的含量与模型组、假手术组以及硫酸氨基葡萄糖组的含量进行对照，发现右归丸组上述炎症因子的含量明显低于其他组，从而得出补益肝肾的经典方剂右归丸可以通过对IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子的抑制来实现对关键软骨的保护作用，减轻软骨表面的损伤，并且为骨关节炎的防治提供了理论依据。
2 保护软骨细胞
研究表明，补益肝肾之方剂右归丸可通过延缓软骨的退变达到对软骨的保护作用，从而实现减轻骨关节炎症状的作用。颜春鲁[19]等，将右归丸分为低、中、高剂量组（分别为 4.8g/kg、2.4g/kg 、1.2g/kg），并对大鼠进行改良HULTH的方法进行骨关节炎的造模，测得高剂量的右归丸组中的血清MMP-1、MMP-13、MMP-3的含量均低于模型组和假手术组，而TIMP-1的含量高于假手术组和模型组，证明了右归丸能通过降低金属蛋白酶（MMPs）活性并且提高金属蛋白酶抑制物（TIMP）的活性，使得两者之间能维持一个相对平衡且稳定的状态，达到动态平衡，进而实现维持软骨细胞生理活动的任务，来缓解骨关节炎患者的临床症状。安方玉[20]等为了探索通过调控钙离子代谢可以达到抑制软骨代谢，实现保护软骨细胞的作用做了一项实验，通过低、中、高剂量组的右归丸（分别为 4.8，2.4，1.2 g/kg）来干预骨关节炎大鼠，测得高剂量右归丸组大鼠Hsp90α的蛋白表达明显低于模型组与假手术组，CaM和Mprip蛋白表达同样高于上述两组，并且通过Western blot法得到高剂量右归丸组大鼠的软骨组织中Hsp90α的蛋白表达与模型组对比明显降低，这证明了右归丸可以通过调控钙离子代谢，使得钙离子在机体内达到一个动态平衡，从而起到保护软骨细胞的作用。
3 延缓软骨细胞的凋亡
颜春鲁、安方玉（19）等做了另一项研究，同样是应用高、中、低剂量的右归丸对通过改良Hulth法造模成功的骨关节炎大鼠进行干预，测得与假手术组和模型组相比，高剂量右归丸组软骨组织的Bcl-2基因表达明显升高，且Bax和 caspase-3的基因表达显著降低，这说明了右归丸能通过对caspase-3、Bax、Bcl-2这些重要的对凋亡具有调控作用的分子进行干预与调控，从而达到延缓软骨细胞凋亡的作用，以减轻OA患者的临床症状。
4 促进骨的形成和骨的重建
骨诱导因子（OGN）是一种对破骨细胞的分化以及成骨细胞形成具有调控作用的一种细胞外部的基质分子蛋白，有研究发现[21-24]，OGN对胶原纤维和细胞的增长分化起着重要的作用。而骨粘连蛋白（ON）是一种具有促进骨的重建、骨的钙的产生化和骨的形成的作用的细胞外基质非胶原蛋白，它可以与另一种Ⅰ型胶原共同作用并形成一种非可溶性复合物。颜春鲁、安方玉[25]等做了一项实验研究，同样采用高中低剂量组的右归丸对骨关节炎大鼠进行干预，然后通过免疫组化的方法来观察大鼠软骨组织中OGN、ON的蛋白表达，结果显示，高剂量右归丸组ON、OGN成强阳性和阳性表达，并且ON与OGN的蛋白表达IOD值均高于假手术组和模型组，这说明了补益肝肾的经典方剂右归丸可以通过促进ON与OGN的蛋白表达来对骨的重建与骨的形成起到正向作用，这也为探究右归丸治疗骨关节炎的作用机制提供了新的方向。
1 右归丸单独应用治疗骨关节炎
张宇[26]等将143名骨关节炎患者（64～76岁肾阳虚证）分为观察组和对照组。对照组69例，观察组74例。他们同时接受了28天的治疗。对照组给予硫酸氨基葡萄糖口服治疗，观察组给予右归丸口服治疗。记录治疗前后WOMAC患者的血清分数、IL-6水平、NRS评分、TNF-α、日常基本生活能力评级和祖国医学症候得分，以及两组患者远、近期的治疗效果评价，得出结果观察组近期有效率为95.95%，明显高于对照组的85.51%。观察组远期有效率为90.54%，高于对照组的78.26%。观察组治疗后血清IL-6和TNF炎症因子水平、NRS评分、WOMAC评分、祖国医学症候得分与对照组相比均明显低于其的各项数值，而对照组的基本日常生活能力评级低于观察组的数值，且上述差异均具有统计学意义（P<0.05）。由此说明右归丸可以很好的缓解肾阳虚型骨关节炎患者的症状，减少所产生的炎症因子，减轻炎症反应，从而达到良好的治疗效果。
2 右归丸联合美洛昔康（NSAIDs）治疗骨关节炎
NSAIDs是临床上用来减轻患者疼痛从而达到治疗骨关节炎的常规药物，其中美洛昔康是临床上常用的治疗骨关节炎的非甾体抗炎药。陶金刚[27]等将123例平均年龄在（46.5±10.1）岁的骨关节炎病患随机分组，一组为治疗组，给予美洛昔康联合右归丸以对症治疗，另一组为临床对照组，采取只服用右归丸的方法进行治疗，其中治疗组82例、临床对照组41例，结果治疗组的临床工作的效率为87.80%，更为突出高于临床对照组的70.73%。治疗组患者的OA上证评分、VAS评分低于临床对照组，而膝关节的屈曲严重程度评估和Lysholm膝关节评分高于临床对照组。两组病患的COX-2IL-6、TNF-、MMP-3等炎症因子水平均下降，其临床对照组的评估炎症因子的值则高于治疗组，从而得出结论右归丸联合非甾体抗炎药美洛昔康对骨关节炎患者改善关节动能，减轻炎症反应有很好的效果。
3 右归丸联合安络痛胶囊治疗骨关节炎
安络痛胶囊也叫安络小皮伞，是现在临床上用来减轻患有骨关节炎患者疼痛的常用中成药，具有舒筋通络，活血止痛的作用。吴嵩[28]等将60例年龄在43～75岁的老年骨关节炎患者随机分组，一组为观察组，另一组为对照组，每组各30例，对照组给予TPD神灯照射配合口服硫酸氨基葡萄糖胶囊进行治疗，观察组给予右归丸联合安络痛胶囊的治疗方式，两组同时进行为期60天的治疗，结果显示经右归丸联合安络痛胶囊口服治疗的临床有效率为96.67%，而对照组的为80%。两组病患经过治疗后，观察组的VAS评分和lequesne指数积分显著低于对照组，同时观察组治疗前后的肝、肾功能、血常规、心电图等均无明显改变，由此说明右归丸联合安络痛口服对骨性关节炎的患者的疼痛的减轻和关节功能活动的改善同样较好的提升效果且安全性和稳定性较高。
4 右归丸联合针灸治疗骨关节炎
研究表明，针灸关节的局部穴位能够起到缓解水肿，促进炎症吸收，改善关节周围血运的作用[29]。《黄帝内经》中讲到：“短刺者，刺骨痹”，早在这个时期就有针灸治疗骨关节炎，也就是痹症的记载。苏久明[30]等将90例年龄45～78岁的老年骨关节炎患者随机分组，每组45例，分别为给予右归丸口服治疗的对照组和右归丸口服联合针灸治疗的观察组，针刺选取以下穴位，分别为内膝眼、犊鼻、阴陵泉、阳陵泉、三阴交、血海、梁丘、足三里、太溪、悬钟、阿是穴、膝周穴位。两组病患均连续进行了为期3个月的治疗。结果显示观察组临床治疗效率为93.33%，对照组为77.78%；
经右归丸口服联合针灸治疗的患者关节疼痛症状得到缓解时间、早晨关节僵硬缓解的时间、肿胀减轻时间均明显低于单独口服右归丸的患者；
治疗后观察组的ESR与CPR水平均低于对照组，由此说明右归丸联合针灸对骨性关节炎有着很好的疗效，能过有效的降低炎症水平、缓解临床症状。
5 右归丸联合隔姜灸治疗骨关节炎
早在明代时就存在着“灸法用生姜切片如钱厚，搭于舌上穴中，然后灸之” 的说法，这里所说的正是现在临床上常用的隔姜灸治疗，记载于有着“针圣”之称的明代著名针灸学家杨继洲的《针灸大成》之中。现代研究指出，隔姜灸具有散寒通痹、温通经脉，促进周围血运循环，改善内环境及微环境的作用[31-33]。邵洁琪[34]等将110例年龄40～75岁的阳虚寒凝型骨关节炎患者随机分组，每组55例。试验组给予右归丸联合隔姜灸进行治疗，穴位选取阳陵泉、阴陵泉、太溪、犊鼻、 曲泉、血海、梁丘，对照组给予右归丸口服治疗，两组同时进行为期3个疗程30天的治疗。治疗结束后，经右归丸口服联合隔姜灸治疗的患者的TNF-α、IL-1、IL-6等血清免疫学指标、人体二十八个关节的评估（DAS28）、Lequesne指数积分、ESR，CRP等炎症因子、阳虚证候评分均明显低于同期经右归丸口服治疗的对照组，由此得出结论，右归丸联合隔姜灸对阳虚寒凝证型的骨关节炎患者有着显著的疗效，能够很好的改善关节周围不适症状，提高患者机体人体免疫力，缓解关节周围疼痛。
6 右归丸联合隔针刺、艾灸治疗骨关节炎
王新革[35]将204例平均年龄在（52±2.1）岁的老年骨关节炎的患者，按照随机分组的方法，平均分为对照组和治疗组两组，每组102例，对照组采用中药外洗（威灵仙、红花、伸筋草、透骨草、五加皮、苏木、没药、乳香、防风、细辛各 30g）进行治疗，治疗组采用针刺（穴位选取患侧阴陵泉、阳陵泉、内膝眼、梁丘、血海、三阴交、足三里）、艾灸（穴位选取肾俞、命门、内膝眼、外膝眼、梁丘、血海）联合右归丸口服进行治疗，两组同时进行30天的治疗，结果显示治疗组的治愈率高达90.2%远高于对照组的61.8%。由此说明右归丸联合针刺、艾灸的方法对治疗老年骨性关节炎具有很好的疗效。
7 右归丸联合关节镜下马赛克移植
张鹏[36]等将83例年龄在（50.2±4.8）岁患有膝骨关节炎并且有软骨缺损的患者通过Doll氏分组的方法分为对照组和试验组，其中对照组采取单纯手术治疗，共39例；
试验组采取手术联合温阳益髓方（右归丸基础上的经验方）治疗，共44例，其中试验组手术后2天开始服用中药，而对照组术后进行正常的康复锻炼，两组同时进行为期3个月的治疗后，结果显示：试验组的Lysholm评分与目测类比评分均优于对照组，尤其在肿胀和疼痛方面的评分均是试验组的评分更高，由此说明温阳益髓方（右归丸基础上的经验方）对骨关节炎患者的康复有着较好的疗效，在临床上值得广泛应用。
随着中国老龄化问题的日益严重，中国老年性骨关节炎患者的数量也在逐年增加。临床上，现代医学在治疗骨关节炎上多采取口服镇痛药、关节内注射糖皮质激素以及手术治疗的方法，而在面对老年骨关节炎患者时，我们不得不考虑的问题就是传统西药镇痛剂治疗所引起不同程度的胃部状况和肝肾损害，以及采取手术治疗，患者是否能够耐受手术对机体带来的创伤。现代医学对骨关节炎发病机制的研究尚未明确，因此无法给予有效的针对性的治疗，目前的治疗多为延缓骨关节炎的进展；
而中医理论体系与现代医学有着明显的差异，中医在很多疾病中都有自己独到的见解。右归丸出自《景岳全书》，是我们祖国医学中的经典方剂，具有补肾助阳、填精益髓的作用，对老年肝肾阳虚型骨关节炎确有疗效。运用中医的“补肾助阳”“筋骨互养”“标本兼施”的理论来治疗骨关节炎，从目前的研究成果来看，确实是一条可行的道路，无论是经典的右归丸，还是在右归丸的基础上衍生出来的新型药物都起着不错的效果。在未来的研究中，将“肝肾同源”理论与老年性骨关节炎的病因病机相结合，通过辨证论治，整体全方面的调节患者身体机能，并深入探究右归丸的现代药理学功效，全面的阐述其发挥机制，在临床上让中医传统理论与现代医学更好的结合，制定出更有效的治疗方案，充分发挥中医优势，符合中医治未病思想的理念，为老年骨关节炎患者带来新的希望。