[摘要]目的：比较钙泊三醇倍他米松和卤米松软膏外用治疗白癜风患者的临床疗效和安全性的差异。方法：自身左右对照临床试验研究，入组68例寻常型白癜风患者，均有左右对称皮损。实验侧外用钙泊三醇倍他米松软膏，1次/日，对照侧外用卤米松软膏，1次/日,疗程为3月，同时可采用口服中成药物和光疗等治疗。于首次用药后第12周观察临床疗效及不良反应。结果：治疗12周后实验侧白斑平均复色率15.51%±0.13%，对照侧的复色率为12.86%±0.22%，两组比较，T=2.013，P＜0.05，具有显著性统计学差异。实验侧不良反应发生率为1.4%±0.02%，右侧不良反应发生率2.9%±0.01%，两组间差异具有统计学意义χ2=4.345，P＜0.05。药物不良反应主要为与皮肤有关的轻中度反应如瘙痒、红斑等刺激反应，均无皮肤萎缩、继发感染等反应。结论：钙泊三醇倍他米松软膏治疗寻常型白癜风患者的疗效优于卤米松软膏，具有起效快、疗效好和用药方便、相对安全的特点。
[关键词]白癜风；钙泊三醇倍他米松；卤米松； 临床疗效
[中图分类号]R758.4+1 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455（2012）08-1366-03
白癜风是表皮黑素细胞被破坏所致的一种常见皮肤病，世界各地不同种族、地域发生率约为0.5%～2%[1]，且呈逐年上升趋势。本课题组对1998年～2003年门诊的4292例白癜风患者进行资料分析及总结，发现约64.3%患者于20岁前发病，表明青少年是主要受累群体[2]。
目前白癜风发病机制尚未明确，但大量研究证明白癜风与自身免疫密切相关。免疫抑制剂如卤米松、糠酸莫米松软膏等均可抑制局部免疫反应对黑素细胞的损伤。但卤米松是强效的糖皮质激素，可抑制引起黑素细胞破坏的免疫反应，使黑素恢复，但长期使用可出现局部毛囊性丘疹、皮肤萎缩等一系列副作用。最近病理生理研究表明：白癜风皮损区存在钙平衡失调，这种维生素D3衍生物（1.25(OH)2D3）在调节黑素合成方面起一定作用[3]。并且，黑素细胞上存在1.25(OH)2D3的受体已得到证实。外国学者用钙泊三醇霜单一冶疗白癜风，分析了其有效性和耐受性，发现77%(7/22例)的患者有30%～100%的皮损出现不同程度的色素恢复[4]。国内研究也证明他卡西醇联合卤米松治疗白癜风具有使用方便、提高疗效、降低副作用等特点[5]。
钙泊三醇倍他米松软膏外用治疗寻常性银屑病患者的疗效优于单用卡泊三醇软膏，具有起效快、疗效好和用药方便、相对安全的特点[6]，但在用于白癜风的临床研究尚未报道。为了分析钙泊三醇倍他米松软膏的疗效和安全性，设计自身左右对照的临床研究，比较钙泊三醇倍他米松软膏与卤米松软膏在治疗限局性白癜风的复色率、不良反应率等差异。
1 对象与方法
1.1 对象
1.1.1 病例来源：2010年6月～2011年1月就诊于第四军医大学西京医院皮肤科的门诊患者。
1.1.2 入选标准：年龄18～60岁；符合寻常型白癜风的临床诊断标准；左右均有对称的白斑；愿意接受研究产品每周最大用量为100 g的治疗；签署知情同意书。
1.1.3 排除标准：年龄＜18岁，或＞60岁；不符合寻常型白癜风诊断标准；节段型、粘膜局限型白癜风；已知对试验药、对照药及其中任何相关成分具有过敏史者；合并湿疹、接触性皮炎、荨麻疹等过敏性皮肤病或其他严重的、泛发性皮肤病患者；试验前4周内用过治疗白癜风的系统用药或紫外线光疗者；试验前2周内局部用过治疗白癜风外用药物者；妊娠、试验期间准备怀孕或正在哺乳期的育龄妇女；近4周内使用糖皮质激素或免疫抑制剂的或由于肿瘤或化疗造成白细胞减少者；患有严重危及生命的疾病，预计存活时间少于2个月；无法保证试验期间按规定完成用药及随访要求者；患者感染严重，不适合应用外用治疗；研究者认为不合适患者。
1.2 方法
1.2.1 治疗分组：计划收集80例患者，左侧白斑外用钙泊三醇倍他米松组，右侧皮损外用卤米松软膏，均为1次/日，钙泊三醇倍他米松软膏（商品名得肤宝，50g/支，含卡泊三醇50 g/g和倍他米松0.5mg/g，丹麦利奥制药有限公司生产，批号051486101），卤米松合0.05%卤米松乳膏（澳能，香港澳美制药有限公司，进口批准号HC20020016）。疗程12周，于首次用药后每周观察临床疗效及其安全性。
1.2.2 合并用药：所有患者可同时口服中成药物，白净冲剂，12g/次,3次/天。亦可采用窄谱中波紫外线（NB-UVB）,全身照射，2～3次/周。禁用除观察药物以外的所有外用药。
1.3 疗效与安全性分析
1.3.1 疗效分析：根据白斑面积大小的变化判断疗效，皮损面积以占体表面积百分比计算，1％体表面积＝五指并拢的1个巴掌大小，复色率＝治疗前面积－治疗后面积/治疗前面积×100％。痊愈为复色率达到90％～100％，显效为51％～89％，有效为26%～50％，无效为小于25％。
1.3.1 安全性分析：包括不良事件、药物不良反应、有临床意义的体检及实验室检查的异常发现。体检包括皮肤出现的红斑、皮肤萎缩、毛细血管扩张、色素改变、毛囊炎等。
1.3.3 统计分析：由专业人员输入数据，统计、分析及绘图用国际通用SPSS10.0统计软件。少数表格登记时有单项遗漏者，则剔除单项，剩余为有效资料，以实际有效资料作例数统计各单项内容，χ2检验分析复色率的统计意义。
2 结果
2.3 复色率与皮损部位等相关性分析：经过Pearson相关性分析，钙泊三醇倍他米松软膏的复色率与患者性别、临床分期、皮损部位、病期长短、系统用药、光疗等均无显著性相关（P＞0.05）
2.4 药物不良反应：本试验无严重不良事件发生。1例因不良事件退出试验(0.6%)，试验侧皮损红斑水疱、瘙痒，经研究者判断与研究药物无关，而与外用复方卡力孜然酊相关。Fisher精确概率检验显示，两治疗组间导致退出试验的不良事件发生率差异无统计学意义。与药物密切相关的所发生的不良反应中，外用钙泊三醇倍他米松软膏共1例，瘙痒、红斑，不良反应率为1.5%；外用卤米松组为2例，瘙痒、红斑，不良反应率为2.9%，两组均无皮肤萎缩、继发感染等反应。 3 讨论
大量研究证明白癜风与自身免疫密切相关，免疫抑制剂可抑制局部免疫反应对黑素细胞的损伤。白癜风常伴发其它自身免疫性疾病，循环中黑素细胞特异性自身抗体水平增高，皮损周围也存在具有杀伤活性的黑素细胞特异性细胞毒性T细胞[7]。钙泊三醇倍他米松软膏中的倍他米松属于长效激素，抗炎最用较强，极少引起钠、水潴留及排钾的副作用，甚至有排钠利尿的现象。局部外用此药可在一定程度上抑制了自身免疫异常，可改变局部免疫状态，具有明显抗炎、抗表皮增生等作用，对白癜风治疗方面疗效确切。
近年来研究发现，患者皮损角质形成细胞和黑素细胞存在钙转运缺陷，导致整个白癜风患者受累部位表皮单元钙稳态的异常。其中一个重要的原因Ca2+是一种膜相关的硫氧还蛋白还原酶的抑制物，硫氧还蛋白还原酶是重要的抗氧化、减少表皮H2O2的产生的关键酶之一，这些生化时间的异常都可以氧化应激、黑素合成过程中毒性产物的蓄积和天然解毒过程的抑制，最终导致白癜风皮损中黑素细胞的破坏。而钙离子对表皮单元的生存和发挥功能起到重要作用，在多个环节中与白癜风发病机制有关。而维生素D3类新型药物他卡西醇、卡泊三醇、钙泊三醇可与皮肤维生素D受体结合，通过调控基因的表达来调节表皮细胞内钙平衡， 以及控制激素的分泌、抑制细胞的生长及诱导细胞分化。钙泊三醇也是一个参与抗原提呈细胞的重要的免疫调控分子，这种效应可能是直接或间接的作用。
本研究证明外用钙泊三醇倍他米松软膏3个月的平均复色率为15.51%，对照组卤米松的平均的复色率为12.86%，二者具有统计学差异。本研究采用了自身左右对照的方法，可以排除年龄、性别、病期等造成统计学误差。首次证实了钙泊三醇倍他米松复合制剂疗效显著高于单用卤米松软膏，二者联合，即发挥各自的作用，缩短病程，减少激素用量，又避免了外用钙泊三醇引起不良反应。一项白癜风的临床研究侧面也证实了该结论，患者早晨外用激素类软膏、傍晚外用卡泊三醇，83%患者有疗，平均复色率达95%，甚至外用激素无效的患者使用该方案仍然有效[8]。
另外，通过Pearson相关性分析，钙泊三醇倍他米松软膏的复色与患者性别、临床分期、皮损部位、病期长短、系统用药、光疗等均无显著性相关，其中的一个原因可能与入组的病例较少，复色的患者仅为15.51%。另外一个原因是观察时间较短，仅为3月。因此，多中心、双盲的自身对照实验对于分析影响复色的因素是非常必要。
总之，本研究首次证实了钙泊三醇倍他米松软膏治疗寻常性白癜风患者的疗效优于卤米松软膏，具有起效快、疗效好和用药方便、相对安全的特点。
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[收稿日期]2012-05-16
编辑/张惠娟