摘要：目的 观察四虫通络胶囊对慢性脑供血不足患者血栓前状态的干预效果。方法 将320例气虚血瘀型慢性脑供血不足患者随机分为治疗组和对照组，各160例，对照组采用常规治疗，治疗组在常规治疗的基础上给予四虫通络胶囊口服，疗程为2个月。检测治疗前后血清一氧化氮（NO）、内皮素1（ET1）、纤维蛋白原（FIB）、组织型纤溶酶原激活物抑制物（PAI1）和组织纤溶酶原激活物（tPA）含量，并进行统计学处理。结果 治疗组治疗后NO、tPA上升，ET1、FIB、PAI1下降，差异有统计学意义（P0.11 cm，有颈动脉粥样硬化斑块或管腔狭窄表现，经颅多普勒超声（TCD）检查提示脑灌流动脉有闭塞或狭窄；⑦排除其他疾病导致上述症状者。符合①、②、③、⑤、⑦、④或⑥者为入选标准。
1.1.2 中医诊断标准 参考《中药新药临床研究指导原则》[5]气虚证及血瘀证的诊断标准，基本诊断要点：头晕、头痛、头沉三者之一，兼见气短乏力，神疲健忘，唇甲紫暗，肢体麻木，舌淡暗或见瘀斑，舌边有齿痕，脉弱、迟、沉、涩等。
1.1.3 排除标准 明显的肝、肾、心、肺功能障碍，肿瘤，血液病，低血压，各种急慢性炎症，应用他汀类药物的患者，风湿免疫疾病，外周血管疾病，脑卒中及情感精神障碍患者。
1.1.4 脱落标准 因各种原因中断治疗者；未按规定治疗，资料不全影响疗效判定者；有严重不良反应者（血液系统及肝肾损害、药物过敏等）。
1.2 临床资料 选择2006年2月—2011年10月在我院脑病科住院及门诊符合上述标准且知情同意的病人320例，采用随机方法分为治疗组、对照组，各160例。治疗期间治疗组脱落8例，实际进入统计人数152例，男98例，女54例；年龄45岁～80岁（60.5岁±12.9岁）；伴高血压病95例，糖尿病85例。对照组脱落7例，实际进入统计人数153例，男97例，女56例；年龄45岁～80岁（59.1岁±13.5岁）；伴高血压病96例，糖尿病89例。所有入组病例均行头部CT或MRI、颈部血管超声及TCD检查， 两组性别、年龄、病程、症状等资料经统计学分析具有可比性（P>0.05）。
1.3 方法
1.3.1 治疗方法 两组均给予基础治疗，即原发病的常规药物治疗，高血压患者应用降压药物；糖尿病患者应用降糖药物，对照组加服尼莫地平30 mg，每日3 次以改善脑供血。治疗组在基础治疗上给予四虫通络胶囊口服，药物组成：水蛭2 g，制乌梢蛇10 g，土鳖虫10 g，醋制地龙10 g，三七5 g，丹参10 g，鸡血藤10 g，桃仁10 g，红花10 g，赤芍10 g，黄芪30 g，当归10 g，白僵蚕10 g，制豨莶草10 g，川芎6 g，诸药研细末混合后，分装空心胶囊中，每粒含生药0.3 g，每次6粒，日3次，温水冲服，共服用2个月后，对比两组疗效，并观察药物的副反应。
1.3.2 观察指标及方法 血栓前状态标志物：一氧化氮（NO）采用硝酸还原酶法测定；血管内皮素1（ET1）采用ELISA 法测定；纤维蛋白原（FIB）用凝固法测定；组织型纤溶酶原激活物抑制物（PAI1） 和组织纤溶酶原激活物（tPA）采用酶联免疫吸附双抗体夹心法测定。安全性检查：血、尿、粪三大常规；肝、肾功能及心电图。
1.4 统计学处理 采用SPSS11.0统计软件进行统计分析。计数资料用率表示，组间比较用χ2检验；计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 两组治疗前后血栓前状态标志物水平的比较（见表1） 治疗组治疗后各指标水平均较治疗前有显著改善（P<0.01）。组间治疗后比较，各指标比较均有统计学意义（P<0.01）。
2.2 不良反应 治疗组中个别患者于治疗期间出现嘈杂﹑腹胀等胃肠道反应，给予对症处理后症状即消失。治疗中未发现安全性检测指标异常及过敏，未出现由于不良反应而退出试验者。
3 讨 论
CCCI是指大脑整体水平的血液供应减少[低于40 mL/（200 g脑组织·min）～60 mL/（200 g脑组织·min）]的状态，而非局灶性的大脑缺血[6]。血栓前状态是指多种因素引起的血管内皮功能受损，血小板被激活，凝血因子活化，抗凝和纤溶系统功能减低的病理生理过程，是易导致血栓形成的多种血液学变化[2]。内皮细胞通过合成并释放若干种血管活性物质，调节血管平滑肌的收缩或舒张。其中，舒张因子包括NO等；收缩因子主要包括ET，在以上因子的相互作用下，血管维持收缩和舒张的平衡。ET1在ET中收缩血管最强。NO与ET间存在反馈调节机制，ET产生后通过磷酸肌醇降解使L精氨酸产生NO明显增多，进而抑制ET/NO的相对平衡，保护缺血的神经细胞。当缺血继续加重，内皮功能障碍，NO合成和释放减少，ET/NO平衡失代偿，加重了血管痉挛和血栓形成[7]。血浆中的FIB是血小板聚集的辐因子，参与动脉粥样硬化形成的全过程，其含量升高还将增加血管血浆黏度，并致血管内皮损伤，继而引发脑梗死。因此，降低FIB是脑血管病治疗的一个重要方面[811]。作为内皮损伤的血浆标志物tPA和PAI1是纤溶系统的两个重要组成部分，是能够比较准确反映体内纤溶能力的检测指标。tPA来源于血管内皮细胞， 主要功能是溶解血管内血栓， PAI1为tPA的抑制物， 通过与tPA 迅速结合， 使其失去活性达到抑制纤溶系统的活性，tPA的下降与PAI1上升在缺血性脑血管疾病的发生、发展中起重要作用，抗凝、降纤等治疗及对于预防脑梗死的进一步形成具有十分重要的意义[12，13]。由于NO、ET1、FIB、tPA、PAI1与脑动脉血栓的形成有密切的关系。因此本研究将其作为血栓前状态的实验室指标，针对性强、科学可靠[6]。 CCCI多见于中老年人，《内经》云：“年四十而阴气自半。” 《医林改错》指出：“人过半百元气已虚，气虚无力推动血行”，“元气既虚，必不能达于血管，血虚无气，必停留而瘀”。现代研究也认为CCCI其病在脑，损及血管，气虚帅血无力成瘀，瘀血阻于脑腑，清窍失养而发本病，属本虚标实，治疗采用益气活血法[14]。四虫通络胶囊是我院在防治缺血性中风协定方基础上而制作的院内制剂，方中乌梢蛇、土元、地龙、水蛭四种虫类药搜风活络、活血化瘀、疏通经络；三七、丹参、鸡血藤、桃仁、红花、川芎、赤芍养血活血通络；黄芪、当归补气、化生新血，且三七与人参同属五加科，现代药理发现，三七皂苷与人参皂苷有相似的药效，与黄芪共起补气助活血之效；佐白僵蚕祛风解痉，化痰散结，酒制豨莶草祛湿通络，取痰瘀同源之意。诸药合用，能补气养血、活血化瘀、通利脉道，从而具通窍养脑之效。现代研究也发现，当归、川芎能降低血液黏稠度、抗凝血、降低血小板聚集、扩张血管、改善脑血液循环[15]；川芎的主要成分川芎嗪能够升高NO，降低ET1，保护血管内皮功能，并能上调tPA 的分泌，影响内皮细胞的纤溶功能[16]。赤芍的有效成分可与ET1特异性结合，抑制其活性[17]，蚯蚓的水提物有直接溶解纤维蛋白及纤溶原激物作用[18]。从本研究可发现，四虫通络胶囊能显著升高NO，降低ET1，改善ET1/NO的比例，保护血管内皮。并有效降低FIB，上调tPA，抑制PAI1，从而可起到抗凝、降纤等作用。
本研究显示，四虫通络胶囊对改善CCCI患者的血栓前状态有显著效果（P<0.01）。表明四虫通络胶囊能保护血管内皮细胞，多靶点、多机制地干预CCCI患者血栓前状态，并为治疗CCCI提供了理论和实践的依据。
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