[摘要]目的：本研究旨在评价0.03%他克莫司软膏和308 nm准分子激光治疗儿童局限性白癜风的安全性和有效性。同时研究 308nm准分子激光联合外用0.03%他克莫司软膏对疗效的影响。方法：76个患者入组研究，研究采用随机单盲自身对照试验共15周。入组患者均具有两侧对称病变，进行左/右面部、躯干、手足的比较。按患者2至4个靶病变随机分为两组：A组患者外用0.03%他克莫司软膏，每天两次；B组患者外用0.03%他克莫司软膏每日两次，联合308nm准分子激光治疗，每周两次。研究期间对疗效和安全性因素进行评价。结果：76个患者完成了研究， A组91.3%和B组97.4%的皮损观察到复色。与治疗前相比，A组和B组皮损均明显改善。B组72.3%的皮损获得4级复色，与A组比较有显着性差异（P<0.05）。面颈部的复色率（复色75%以上）明显高于躯干、四肢、手足的复色率（P<0.05）。两组患者未见明显的副作用，两组之间的副作用发生率没有显著差异。结论：0.03%的他克莫司软膏和308 nm准分子激光对于治疗儿童局限性白癜风是安全、有效的，且耐受性良好。联合使用他克莫司软膏和308nm准分子激光显著提高疗效。
[关键词]他克莫司；准分子激光；儿童白癜风
[中图分类号]R758.4+1 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455（2012）09-1564-03
白癜风是一种黑色素细胞受损，皮肤上形成白斑的皮肤病，中国发病率约1%～2%。40%的患者首次发病年龄在18 岁以前[1]。一个中国儿童白癜风大样本流行病学研究显示，3～11岁是本病的好发年龄[2]。许多白癜风的治疗方法已在文献中被提及，如外用皮质类固醇激素和紫外线光疗，但没有一个方法是普遍有效的。长期使用强效的皮质类固醇激素造成皮肤萎缩，毛细血管扩张等多种副作用，限制了这些药物的使用。此外，长期外用皮质类固醇激素是否对儿童有潜在的系统性影响，尤其骨骼的生长和下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制仍缺乏数据。外用皮质类固醇受到发病部位和治疗时间的限制，因此亟待探寻儿童白癜风新的治疗方法。
他克莫司软膏作为外用的免疫调节剂，用于治疗成人和儿童异位性皮炎已超过十年。他克莫司通过抑制钙调磷酸酶，来抑制T细胞活化，抑制炎性细胞因子的释放和减少抗原提呈细胞的活性。局部应用他克莫司软膏全身吸收少，不影响胶原蛋白的合成或皮肤变薄等副作用出现。近年来，外用他克莫司已被证明治疗成人白癜风是有效和安全的，但儿童方面的资料少见。另外，308 nm准分子激光最初用于治疗局限性银屑病的，近年来也发现能有效治疗成人白癜风[3-6]。有研究证明308 nm准分子激光联合他克莫司外用安全有效，但对儿童白癜风的疗效和安全性资料缺乏。本研究旨研究0.03%他克莫司软膏治疗儿童白癜风长期的疗效和安全性，此外确定0.03%他克莫司软膏外用与308 nm准分子激光联合治疗对疗效的影响。
1 材料和方法
1.1 临床资料：本研究入组患者系2008年4月和2010年11月我科门诊患者，采用前瞻性随机对照研究方法，将符合条件的患者，按随机表法平均分配到以下2组：A组患者给予0.03%他克莫司软膏（安斯泰来公司）外用；B组患者给予0.03%他克莫司软膏联合308 nm准分子激光治疗。患者父母分别告知可能的结果和副作用，治疗前取得知情同意。入选标准包括：2～12岁的白癜风患者，病变面积大于4cm2，不超过体表面积10%，皮损处于稳定期。3月内没有接受治疗，近一月内白癜风皮损没有明显消退。排除标准如下：节段型或泛发型白癜风，出现自发复色的表现，对紫外线照射有异常反应，肾功或肝功受损。记录每个病人年龄、性别、皮肤类型、发病日期、病变部位。
1.2 治疗方法：所有皮损给予0.03%他克莫司软膏，或联合308 nm准分子激光治疗，疗程为15周。达到100%复色则提前退出治疗。A组：外用0.03%他克莫司软膏，每天两次（间隔12h）。如出现红斑或病人感到热和疼痛，每天使用一次他克莫司软膏，或停用一天，直到副作用消失。B组： 308nm准分子激光治疗每周两次，间隔3天。初始激光能量密度设定为低于最小红斑剂量50mJ/cm2，以50mJ/cm2递增。如出现短暂红斑且持续时间少于8h，暂不增加能量。如红斑持续8h以上或水疱，治疗暂停，恢复治疗采用上次无不良反应的剂量。激光治疗当天不用他克莫司软膏。
1.3 疗效及副作用评价：首次就诊，进行完整的病历记录和皮肤检查。治疗前和每5周治疗后均拍照。两个独立的观察员在不知道患者分组的情况下，根据患者治疗前后的照片，评价患者的复色情况。具体采用分级评价如下：0级，没有改善；1级，改善<25%；2级，25%≤改善≤50%；3级，51%≤改善≤75%；4级，75%<改善<100%。治愈率定义为100%复色患者的比例，有效率定义为达到2级、3级和4级复色的患者比例。治疗副作用的发生率由家长报告，每次随访时将记录皮肤的不良反应，包括皮肤灼热、刺痛或瘙痒。有无红斑、毛囊炎、皮肤感染、痤疮、疣、传染性软疣、单纯疱疹、疱疹性湿疹和带状疱疹。每个患者的血液每五周测试一次，如果血液细胞计数持续异常，终止治疗。
1.4 统计分析：5周、10周和15周后组复色率采用秩和检验进行分析，卡方检验分析病程和病变部位对疗效的影响，治疗的安全性使用卡方检验。统计分析使用SPSS 13.0软件程序，P<0.05认为统计学有差异。
2 结果
2.1 患者一般情况：76例患者被纳入研究，所有患者随机平均分成2组，均进行了安全性和疗效分析。患者一般情况如下：男性37名，女性39名；平均年龄为6岁，病程从6个月至8年不等，平均病程3.5年。面颈部皮损34个，躯干皮损33个，四肢皮损30个，手足皮损32个。他克莫司治疗组94.7%的患者完成了治疗，联合治疗组97.4%的患者完成了治疗。3个患者因为缺乏疗效或副作用推出研究，其中他克莫司组退出率为5.3%（2/38），联合治疗组为2.6%（1/38），2组患者退出率比较无显着差异（P=0.19）。 2.2 疗效评价：研究结束时，2组有效率比较无显著差异（χ2=32.48，P=0.072）。联合治疗组的痊愈率为50.6%（80/158），明显高于他克莫司治疗组25.8%（41/159，P<0.01）。达到4级复色的患者，联合治疗显示较他克莫司单用有明显优势（χ2= 35.07，P<0.01）。各组之间性别、年龄、皮肤类型、病程和发病部位无统计学差异。单因素方差分析显示性别、年龄、皮肤类型和病程对疗效无显著影响，但病变部位对治疗的影响显著。面颈部病变的治疗反应明显优于躯干、四肢和手足部位的皮损。联合治疗面颈部、躯干和四肢的疗效优于他克莫司组，但手足部的皮损无显著差异。复色的评分与治疗的时间有关，两组治疗5周后4级复色的患者比较无显著差异，（χ2=3.01，P=0.083），治疗10周后（χ2=7.816，P=0.005）和15周（χ2=35.07，P=0.000），差异非常显著。
2.3 安全性评价：最常见的不良反应是烧灼感，发痒或中度至重度的红斑，但没有病人因上述不良退出研究。患者出现不良反应，暂停治疗或减少激光的剂量。不良反应很快消失，患者逐渐适应治疗。联合治疗组有一例患者出现疱疹性湿疹，2组患者均未出现毛囊炎、皮肤感染、疣、传染性软疣、单纯疱疹和带状疱疹，没有患者因血细胞计数持续异常从试验中退出，两组的不良反应发生率无显著差异。
3 讨论
白癜风是一种表皮黑素细胞缺失为特征的获得性白斑病。白癜风按发病部位不同可分为局部型、泛发型和节段型。按疾病发展速度不同可分为进展其期和稳定期。白癜风严重影响患者的生活质量，带来心理问题，特别是影响到孩子的自尊。白癜风的发病机制尚未完全明了，但自身免疫假说被普遍接受。他克莫司是最新的钙调磷酸酶抑制剂，被报道有效和安全地治疗特应性皮炎和湿疹[7-10]。他克莫司作用T细胞和肥大细胞，抑制T细胞活化和产生炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）等。此外，它阻止肥大细胞释放炎症介质[11]。他克莫司还能通过抑制炎症过程的早期阶段，防止UVB诱导的红斑。本研究经过15周他克莫司外用治疗后，有效率达91.3%，结果表明外用0.03%他克莫司是有效的，适用于治疗儿童白癜风。
紫外线能抑制细胞因子的诱导和分泌，刺激毛囊外根鞘不活跃的黑色素细胞增殖和迁移到白癜风皮损，其中NB-UVB是中度至重度白癜风的首选治疗。308 nm准分子激光能够进行靶向光治疗，已用于治疗局限型白癜风。Pahlajani[12]等比较308 nm准分子激光治疗成人和儿童局限性银屑病的疗效和安全性。我们的数据表明308nm准分子激光是一个有效的，耐受性良好的治疗方式。联合治疗组痊愈率明显高于他克莫司组，说明两种治疗有协同作用。治疗部位影响治疗的效果，上述两种方法治疗面部和躯干皮损效果优良，但手足部皮损的治疗效果较差，提示手足部皮损的发病可能有其它机制参与。有研究显示达到相同治疗效果准分子激光的累计剂量明显低于NB-UVB[13-14]，能明显降低紫外线照射的副作用。治疗结束和随访期间2组均未见明显副作用，且联合治疗提高疗效的同时，未增加副作用的发生率。
综上所述， 0.03%他克莫司软膏和308 nm准分子激光对于儿童局限性白癜风安全，有效，二者联合使用能明显增加治疗的效果，且无明显的不良反应。提示儿童白癜风采用综合治疗收到更好的效果。
[参考文献]
[1]杨慧兰，李翠华，李雪梅，等.白癜风的治疗现状与进展[J].中国美容医学，2006，15 （1）：93-96.
[2]李强，高天文，李春英，等.498例儿童白癜风临床分析[J].第四军医大学学报，2001，22（24）： 2300-2302.
[3]Zhang XY， He YL，Dong J，et al. Clinical efficacy of a 308 nm excimer laser in the treatment of vitiligo[J]. Photodermatol Photoimmunol Photomed，2010，26（3）：138-142.
[4]Hui Lan Y，Xiao Yan H，Jian Yong F，et al. Combination of 308-nm excimer laser with topical pimecrolimus for the treatment of childhood vitiligo[J].Pediatr Dermatol，2009， 26（3）：354-356.
[5]Al-Otaibi SR， Zadeh VB，Al-Abdulrazzaq AH， et al. Using a 308-nm excimer laser to treat vitiligo in Asians[J]. Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat，2009，18（1）：13-19.
[6]Wang HW，Zuo YG，Jin HZ，et al. Efficacy and safety of 308 nm excimer laser for vitiligo[J]. Zhongguo Yixue Kexueyuan Xuebao，2009，31（1）：34-36.
[7]Mandelin JM，Remitz A，Virtanen HM，et al. A 10-year open follow-up of eczema and respiratory symptoms in patients with atopic dermatitis treated with topical tacrolimus for the first 4 years[J]. J Dermatolog Treat，2010，21（3）：167-170.
[8]Schmid-Grendelmeier P，Ballmer-Weber BK.Atopic dermatitis - current insights into path physiology and management[J]. Ther Umsch，2010，67（4）：175-185. [9]Mandelin J， Remitz A， Virtanen H， et al.One-year treatment with 0.1% tacrolimus ointment versus a corticosteroid regimen in adults with moderate to severe atopic dermatitis： A randomized， double-blind， comparative trial[J].Acta Derm Venereol，2010，90（2）：170-174.
[10]Kirsner RS，Heffernan MP，Antaya R.Safety and efficacy of tacrolimus ointment versus pimecrolimus cream in the treatment of patients with atopic dermatitis previously treated with corticosteroids[J]. Acta Derm Venereol，2010，90（1）：58-64
[11]Forschner T，Buchholtz S，Stockfleth E.Current state of vitiligo therapy--evidence-based analysis of the literature[J].J Dtsch Dermatol Ges，2007，5（6）：467-475.
[12]Pahlajani N，Katz BJ，Lozano AM，et al.Comparison of the efficacy and safety of the 308 nm excimer laser for the treatment of localized psoriasis in adults and in children： a pilot study[J].Pediatr Dermatol，2005，22（2）：161-165.
[13]Ostovari N，Passeron T，Zakaria W，et al.Treatment of vitiligo by 308-nm excimer laser： an evaluation of variables affecting treatment response[J].Lasers Surg Med，2004，35：152-156.
[14]Kanwar AJ， Dogra S.Narrow-band UVB for the treatment of generalized vitiligo in children[J].Clin Exp Dermatol，2005，30：332-336.
[收稿日期]2012-05-16
编辑/张惠娟